Takaisin

SSRI-lääkkeet ja muut serotonergiset masennuslääkkeet muistisairauksiin liittyvien neuropsykiatristen oireiden ja kiihtyneisyyden hoidossa

Näytönastekatsaukset
Hannu Koponen ja Risto Vataja
11.12.2023

Näytön aste: C

SSRI-lääkkeet ja tratsodoni saattavat olla tehokkaita ja turvallisia muistisairauksiin liittyvien neuropsykiatristen oireiden, kuten kiihtyneisyysoireiden, hoidossa.

Nythin ja Gottfriesin tutkimuksessa «Nyth AL, Gottfries CG. The clinical efficacy of ci...»1 verrattiin sitalopraamia lumeeseen dementiaan liittyvien keskivaikeiden neuropsykiatristen oireiden hoidossa. Dementiaoireiden vaikeutta ja hoitovastetta arvioitiin GBS-, MADRS- ja CGI-asteikoilla ja haittavaikutuksia UKU-asteikolla. Tähän 16 viikkoa kestäneeseen pohjoismaiseen monikeskustutkimukseen osallistui 98 osastopotilasta, joista 68,5 % oli mukana tutkimuksen loppuun asti. Potilaiden keski-ikä oli 77,6 vuotta, ja naisia heistä oli 70,4 %. Sitalopraamihoito aloitettiin annoksella 10 mg/vrk, jota voitiin tutkimuksen aikana nostaa 30 mg:aan asti. Tutkimuksen aikana haittavaikutuksia esiintyi 14:llä lumeryhmään kuuluneella ja 25:llä sitalopraamia saaneella potilaalla. Tavallisimmat haittaoireet olivat sekavuus ja väsyneisyys.  

GBS- ja MADRS-asteikolla arvioituna sitalopraami oli lumetta tehokkaampi sekavuuden, ärtyneisyyden, ahdistuneisuuden, levottomuuden ja masennuksen hoidossa.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: heikko

Pollockin ja työtovereiden «Pollock BG, Mulsant BH, Rosen J ym. Comparison of ...»2 tutkimuksessa verrattiin satunnaistetussa kaksoissokkoutetussa koejärjestelyssä sitalopraamin (10 mg 3 vuorokauden ajan, sitten 20 mg/vrk) ja perfenatsiinin (0,05 mg/painokilo/vrk 3 vuorokautta, sitten 0,1 mg/painokilo/vrk; keskimäärin 6,5 mg/vrk) tehoa lumeeseen Alzheimerin tautiin, vaskulaariseen dementiaan tai muuhun dementiaan liittyvistä neuropsykiatrisista oireista kärsivillä potilailla. Tutkimus toteutettiin yhdessä yhdysvaltalaisessa keskuksessa, ja tutkimukseen osallistui 85 sairaalahoitojaksolla ollutta potilasta, joista 46 % oli mukana tutkimuksen loppuun asti. Tutkimus kesti potilaiden sairaalassaoloajan, enimmillään 17 vuorokautta. Potilaiden keski-ikä oli eri hoitoryhmissä 78,5–80,9 vuotta, ja potilaista oli naisia 57,1–72,7 %. Diagnoosi perustui DSM-IV:ään, oireita tarkasteltiin Neurobehavioral Rating Scale -asteikolla ja haittaoireita UKU-asteikolla.  

Sitalopraami ja perfenatsiini vähensivät agitaatiota, aggressiota, psykoosioireita ja jännittyneisyyttä. Lumeeseen verrattuna sitalopraami vähensi tutkimuksen aikana merkitsevästi dementian neuropsykiatrisia oireita, sen sijaan perfenatsiinin vaste ei poikennut lumevasteesta. Efektikoko (effect size, ES) sitalopraamille oli 0,64 ja perfenatsiinille 0,36. Ryhmien välillä ei ollut eroja haittaoireissa.

  • Tutkimuksen laatu: heikko
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: heikko

Kommentti: Tutkimus oli lyhytkestoinen, ja potilaat olivat laitoshoidossa, joten tulosten yleistettävyys avohoitopotilaisiin on rajoittunut. Sovellettavuus suomalaiseen väestöön on rajoittunut, sillä lääkehoito oli aloitettu sairaalahoidon aikana.

Tuoreemmassa tutkimuksessa «Porsteinsson AP, Drye LT, Pollock BG ym. Effect of...»3, «Weintraub D, Drye LT, Porsteinsson AP ym. Time to ...»4 verrattiin sitalopraamin tehoa lumeeseen 9 viikon satunnaistetun kaksoissokkoutetun tutkimuksen aikana. Tutkimukseen osallistui 186 potilasta 8 yhdysvaltalaisesta ja kanadalaisesta tutkimuskeskuksesta. Potilaiden keski-ikä oli 78–79 vuotta, 46 % oli naisia, eikä sitalopraami- ja lumeryhmien välillä ollut tilastollisia eroja tutkimuksen alussa. Potilailla oli todennäköinen Alzheimerin tauti, jota he olivat sairastaneet vähintään 5 vuotta, heidän MMSE-pisteensä olivat 5–28, ja heillä tuli olla lääkehoitoa edellyttävä agitaatio-oireisto tutkimukseentulovaiheessa. Potilaat satunnaistettiin joko lumeelle tai sitalopraamille, joka aloitettiin 10 mg:lla ja nostettiin 3 viikon aikana 30 mg:n tavoiteannokseen (jota käytti tutkimuksen lopussa 78 %) tai tätä pienempään potilaan sietämään annokseen (tutkimuksen lopussa 15 % käytti 20 mg/vrk). Unilääkkeinä tutkimuksen aikana voitiin lisäksi käyttää loratsepaamia (0,5 mg/vrk) tai tratsodonia (50 mg/vrk). Ensisijainen tulosmuuttuja oli Neurobehavioral Rating Scalen agitaatio-osio, toissijaisia tulosmuuttujia olivat NPI, CMAI ja omaisten kuormittuneisuus.  

Tutkimuksen päättyessä sitalopraamiryhmän potilaat olivat hyötyneet lumeryhmää enemmän kyseisestä lääkityksestä (NBRS-A-pisteet sitalopraamiryhmässä tutkimuksen alussa 7,4 ± 3,3 ja tutkimuksen lopussa 4,1 ± 3,0; vastaavasti lumeryhmässä pisteet alkuvaiheessa 7,6 ± 3,1 ja lopussa 5,5 ± 3,2; p = 0,01). Sitalopraamiryhmän potilaista 40 % ja lumeryhmän potilaista 26 % oli hyötynyt kohtalaisesti tai merkittävästi hoidosta (OR samassa oirekategoriassa säilymiselle tai siirtymiselle parempaan kategoriaan 2,13; 95 % luottamusväli 1,23–3,69).

Myös toissijaisissa tulosmuuttujissa sitalopraamin vaste oli lumetta parempi, CMAI-pistevähenemä -2,38; 95 % luottamusväli -4,13 – -0,63 enemmän kuin lumeryhmässä. NPI-asteikolla tämä vähenemä oli -6,03 pistettä; 95 % luottamusväli -10,75 – -1,32, suurempi sitalopraamiryhmässä. Hoitovasteiden ero alkoi näkyä selvemmin vasta 3 ensimmäisen hoitoviikon jälkeen: MMSE-pisteet vähenivät sitalopraamiryhmässä enemmän kuin lumeryhmässä, ero oli 1,05 pistettä (95 % luottamusväli -1,97 – -0,13). Haittaoireista ruokahaluttomuus, ripuli ja kuumeilu olivat tavallisempia sitalopraamiryhmässä ja painon lasku ja unettomuus olivat tavallisempia lumeryhmässä.

Tutkijoiden mukaan merkittävä osa sitalopraamipotilaista hyötyi sitalopraamista, mutta tutkijat eivät suositelleet 30 mg:n sitalopraamiannoksen käyttöä. Myöhemmin julkaistussa sekundaarianalyysissä saatiin viitteitä siitä, että sitalopraamin teho oli parempi lievemmissä kiihtyneisyystiloissa ja lievässä–keskivaikeassa muistisairaudessa «Schneider LS, Frangakis C, Drye LT ym. Heterogenei...»5.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Kommentti: Tutkimus oli kelvollinen, ja sen potilaat olivat avohoitopotilaita, mutta käytetty sitalopraamiannos ylitti nykyisin suositellun.

Barak työtovereineen vertasi satunnaistetussa kaksoissokkoutetussa tutkimuksessaan «Barak Y, Plopski I, Tadger S ym. Escitalopram vers...»6 risperidonin (0,5 mg/vrk 1. viikon ajan, sitten 1 mg/vrk) tehoa essitalopraamiin (5 mg/vrk 1. viikon ajan, sitten 10 mg/vrk) Alzheimerin tautiin liittyvien neuropsykiatristen oireiden hoidossa. Tutkimukseen osallistuneet potilaat olivat vanhuspsykiatriselle osastolle hoitoon tulleita potilaita, joiden MMSE-pisteet olivat 5–24. Heidän neuropsykiatriset oireensa edellyttivät sairaalahoitoa, ja he olivat sairaalahoidossa tutkimuksen ajan. Potilaiden keski-ikä oli 78 vuotta, ja 67,5 % potilaista jatkoi 6 viikkoa kestäneen tutkimuksen loppuun.  

Tutkimuksen aikana NPI-pisteet vähenivät 4,7 ± 7,3 pistettä essitalopramiryhmässä ja 7,7 ± 6,8 risperidoniryhmässä. Ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä. Suurempi osa essitalopraamia saaneista potilaista osallistui tutkimukseen loppuun saakka.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Kommentti: Hoitoryhmät olivat pieniä, ja tutkimusaika oli vain 6 viikkoa.

Siddiquen ja työtovereiden tutkimuksessa «Siddique H, Hynan LS, Weiner MF. Effect of a serot...»7 tarkasteltiin sitalopraamin vaikutusta ei-depressiivisillä Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla ilmeneviin neuropsykiatrisiin oireisiin. Tutkimus perustui Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness in Alzheimer's Disease -tutkimukseen (CATIE-AD), johon osallistui alun perin 421 potilasta, joista 44 potilaalle aloitettiin alun perin lumelääke, ja jotka myöhemmin satunnaistettiin sitalopraamille (keskimääräinen annos 30 mg/vrk, vaihtelu 10–80 mg). Tutkimus oli taukautuva, ja tietoja neuropsykiatrisista oireista oli käytettävissä 34 potilaasta. Näistä 34 potilaasta 60 prosentilla NPI:llä mitatut ärtyneisyys- ja apatiaoireet lievittyivät, sen sijaan psykoosioireet eivät muuttuneet merkittävästi.  

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: heikko

Kommentti: Tutkimus on tulosten yleistettävyyden kannalta ongelmallinen, koska käytetty lääkeannostelu on osin nykysuositusten vastainen ja tutkimusjoukko pieni ja valikoitunut.

Hsu ja työtoverit «Hsu TW, Stubbs B, Liang CS ym. Efficacy of seroton...»8 julkaisivat systemaattisen katsauksen ja meta-analyysin, jonka tavoitteena oli tutkia ensisijaisesti välittäjäaine serotoniinin kautta vaikuttavien lääkeaineiden tehoa neuropsykiatrisiin oireisiin, kognitioon ja läheishoitajan kuormittuneisuuteen. Mukana oli suurin osa yllä kuvatuista tutkimuksista, mutta osassa analyyseista tratsodoni ja SSRI-lääkkeet oli ryhmitelty yhteen.

Mukaan otettiin englanninkieliset kaksoissokkoutetut lumekontrolloidut tutkimukset, joissa muistisairaudet oli diagnosoitu määriteltyjen kriteereiden mukaisesti. Tutkimusten laatu arvioitiin Jadadin asteikolla ja Cochranen tutkimusharhaprotokollan mukaisesti. Ensisijainen päätemuuttuja oli muutos totaalioireasteikolla (esim. NPI, BEHAVE-AD). Toissijaisesti arvioitiin muutosta masennusoireiden pisteytyksessä joko masennusasteikolla tai laajempien oiremittareiden masennusosiossa. Kognitiota arviotiin MMSE:llä ja hoitajan kuormittuneisuutta NPI:n kuormittuneisuusosion tai erityisten hoitajan kuormittuneisuusmittareiden perusteella. Kaikille päätetapahtumille määritettiin efektikoot, ja eri oiremittareiden muutoksia verrattiin standardoitujen keskiarvoerojen (SMD) avulla. Efektikoko 0,2–0,5 määritettiin pieneksi, 0,5–0,8 kohtalaiseksi ja yli 0,8 suureksi. Tutkimusten heterogeenisuutta arvioitiin muun muassa naispuolisten potilaiden osuuden, keski-iän, MMSE-pisteiden, lähtötason NPI-pisteiden ja Jadad-asteikon pisteiden perusteella. Erilliset analyysit tehtiin lääkevaikutusmekanismin (SSRI- vs. ei-SSRI-tyyppiset serotonergiset lääkkeet), lääkeaineiden (sitalopraami/essitalopraami vs. tratsodoni), samanaikaisen Alzheimer-lääkityksen ja muistisairauden mukaisesti ryhmitellen.

Neuropsykiatristen oireasteikkojen SMD väheni merkitsevästi (12 tutkimusta) SSRI- ja tratsodonilääkityksellä (Hedgesin g -efektikoko -0,49; 95 % luottamusväli -0,74 – -0,24). Yksittäisistä lääkkeistä sitalopraami/essitalopraami näytti tehokkaimmalta (Hedgesin g -efektikoko -0,66; 95 % luottamusväli -1,08 – -0,25).

Kiihtyneisyysoireisto (9 tutkimusta) väheni myös tilastollisesti merkitsevästi mutta pienehköllä efektikoolla (Hedgesin g -efektikoko -0,25; 95 % luottamusväli -0,41 – -0,009). SSRI-lääkkeiden tutkiminen omana ryhmänään ja tratsodonin tutkiminen erikseen vähensi niin ikään merkittävästi kiihtyneisyysoireita pienellä–keskisuurella vastekoolla. Haittavaikutusten tai tutkimuksesta pois jäämisen osalta ei analyyseissa ollut eroja tutkimuslääkkeiden ja lumeryhmien välillä.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Kommentti: Tässä ainoassa meta-analyysissa olivat mukana keskeiset tutkimukset, mutta osassa tutkimuksista analyysit tehtiin yhdessä SSRI-tratsodonin kanssa. Essitalopraamin tehoa ja turvallisuutta kiihtyneisyyden hoidossa ei ole toistaiseksi tutkittu, mutta käynnissä on laaja ja ilmeisen laadukas monikeskustutkimus.

Yleinen kommentti:

SSRI-lääkkeet ja tratsodoni saattavat olla tehokkaita ja turvallisia vaihtoehtoja psykoosilääkkeille muistisairauspotilaiden neuropsykiatristen oireiden hoidossa, varsinkin sairauden lievässä–keskivaikeassa vaiheessa ja silloin, kun oireet eivät ole vaikea-asteiset.

Kirjallisuutta

  1. Nyth AL, Gottfries CG. The clinical efficacy of citalopram in treatment of emotional disturbances in dementia disorders. A Nordic multicentre study. Br J Psychiatry 1990;157:894-901 «PMID: 1705151»PubMed
  2. Pollock BG, Mulsant BH, Rosen J ym. Comparison of citalopram, perphenazine, and placebo for the acute treatment of psychosis and behavioral disturbances in hospitalized, demented patients. Am J Psychiatry 2002;159:460-5 «PMID: 11870012»PubMed
  3. Porsteinsson AP, Drye LT, Pollock BG ym. Effect of citalopram on agitation in Alzheimer disease: the CitAD randomized clinical trial. JAMA 2014;311:682-91 «PMID: 24549548»PubMed
  4. Weintraub D, Drye LT, Porsteinsson AP ym. Time to Response to Citalopram Treatment for Agitation in Alzheimer Disease. Am J Geriatr Psychiatry 2015;23:1127-33 «PMID: 26238225»PubMed
  5. Schneider LS, Frangakis C, Drye LT ym. Heterogeneity of Treatment Response to Citalopram for Patients With Alzheimer's Disease With Aggression or Agitation: The CitAD Randomized Clinical Trial. Am J Psychiatry 2016;173:465-72 «PMID: 26771737»PubMed.
  6. Barak Y, Plopski I, Tadger S ym. Escitalopram versus risperidone for the treatment of behavioral and psychotic symptoms associated with Alzheimer's disease: a randomized double-blind pilot study. Int Psychogeriatr 2011;23:1515-9 «PMID: 21492498»PubMed
  7. Siddique H, Hynan LS, Weiner MF. Effect of a serotonin reuptake inhibitor on irritability, apathy, and psychotic symptoms in patients with Alzheimer's disease. J Clin Psychiatry 2009;70:915-8 «PMID: 19422762»PubMed
  8. Hsu TW, Stubbs B, Liang CS ym. Efficacy of serotonergic antidepressant treatment for the neuropsychiatric symptoms and agitation in dementia: A systematic review and meta-analysis. Ageing Res Rev 2021;69:101362 «PMID: 34000464»PubMed