Takaisin

Masennuslääkkeet jatkohoitovaiheessa

Näytönastekatsaukset
Erkki Isometsä
8.1.2020

Näytön aste: A

Masennuslääkkeet ovat tehokkaita depressiivisen relapsin ehkäisemisessä akuuttihoidon jälkeen.

Systemoidussa katsauksessa ja meta-analyysissa «Geddes JR, Carney SM, Davies C ym. Relapse prevent...»1 analysoitiin 31 lumekontrolloitua, kaksoissokkoutettua satunnaistettua kontrolloitua hoitokoetta (RCT), joissa oli mukana yhteensä 4 410 potilasta. Kliinisissä kokeissa oli mukana vain potilaita, jotka olivat ensin saaneet hoitovasteen käytetyllä masennuslääkkeellä. Tämän jälkeen tilaa oli seurattu vaihtelevan pituinen aika (yleensä 1–6 kuukautta), minkä jälkeen potilaat oli satunnaistettu jatkamaan masennuslääkettä tai siirtymään lumelääkkeeseen (joko asteittain tai äkillisesti).

Potilailla, joilla kokeen kesto oli jatkohoitovaihetta vastaten 0–12 kuukautta, satunnaistamisen jälkeen relapsin vaara oli lääkeryhmässä 19 % ja lumeryhmässä 60 % (absoluuttinen vaara laski 41 %, NNT (number needed to treat) 2,43, p < 0,0001). Hoidon kestolla ennen satunnaistamista tai sen jälkeen ei ollut merkittävää vaikutusta tulokseen.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Systemoidussa katsauksessa ja meta-analyysissa «Hansen R, Gaynes B, Thieda P ym. Meta-analysis of ...»2 selvitettiin satunnaistetussa kontrolloidussa hoitokoeasetelmassa uusien masennuslääkkeiden (12 antidepressiivista lääkettä: bupropioni, duloksetiini, essitalopraami, fluoksetiini, fluvoksamiini, mirtatsapiini, nefatsodoni, paroksetiini, sertraliini, sitalopraami, tratsodoni ja venlafaksiini) tehoa jatkohoitovaiheessa lumeeseen ja toisiinsa verrattuna.

Lumekontrolloituja jatkohoitotutkimuksia (akuuttihoitovaiheen jälkeen < 1 vuoden kesto) oli 12, ja nämä osoittivat aktiivisen hoidon laskevan relapsiriskin noin puoleen (relatiivinen riski 0,54; 95 % luottamusväli 0,46–0,62, NNT = 5; 95 % luottamusväli 4–6). Lääkkeiden välillä ei todettu merkitseviä tehoeroja. Viitteitä julkaisuharhasta ei käytetyillä menetelmillä todettu.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Systemoidussa katsauksessa ja meta-analyysissa «Glue P, Donovan MR, Kolluri S ym. Meta-analysis of...»3 selvitettiin masennuslääkkeiden tehoa depressiivisen relapsin ehkäisyssä. Tutkijat löysivät kattavan kirjallisuushaun perusteella yhteensä 54 (Ntot = 9 268) lumekontrolloitua, kaksoissokkoutettua kliinistä koetta, jotka kattoivat sekä hoitovasteen jälkeistä jatkohoitovaihetta (4–9 kuukautta toipumisen jälkeen) että ylläpitohoidon alkuvaihetta (jatkohoitovaiheen jälkeen). Yleisimpiä lääkeryhmiä olivat SNRI:t (serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjä) (21 RCT, ntot = 2 420), SSRI:t (selektiivinen serotoniinin takaisinoton estäjä) (21 RCT, ntot = 4 447), NRI:t (noradrenaliinin takaisinoton estäjä) (2 RCT, ntot = 1 406), MAO-inhibiittorit (monoamiinioksidaasin estäjä) (5 RCT, ntot = 129) ja muut masennuslääkkeet (8 RCT, ntot = 866). Tutkimuksia jaoteltiin ryhmiin muun muassa sen perusteella, kauanko lääkehoito oli kestänyt ennen tai jälkeen satunnaistamisen (varsinainen jatkohoitovaihe; lyhyt 1–6 kuukautta, mediaani 24 viikkoa; pitkä yli 6 kuukautta ja mediaani 52 viikkoa, eli sisältää myös ylläpitohoidon alkuvaihetta).

Kaikkiaan lääkehoito vähensi olennaisesti relapsin riskiä (OR = 0,35; 95 % luottamusväli 0,32–0,39). Lääkeryhmittäiset erot olivat minimaalisia (OR = 0,38–0,44), poikkeuksena MAO-inhibiittorit (OR = 0,05; 95 % luottamusväli 0,02–0,13). Pienissä aineistoissa saatujen, sinänsä aivan erinomaisten hoitotulosten yleistettävyys on hyvin epävarmaa. Potilaan iällä tai diagnostisilla alaryhmillä ei ollut olennaista merkitystä. Lääkehoidon kesto ennen tai jälkeen satunnaistamisen ei selittänyt hoitoefektin suuruutta. Kuten yleensäkin masennuslääketutkimuksissa, hoitoefektin suuruus korreloitui heikosti (r= 0,331, p = 0,01) julkaisuvuoteen ja oli suurin vanhemmissa tutkimuksissa.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Systemaattisessa katsauksessa ja meta-analyysissä «Sim K, Lau WK, Sim J ym. Prevention of Relapse and...»4 koottiin kaikki masennuslääkehoitoa jatkohoitovaiheessa (kesto < 12 kuukautta akuuttihoidon jälkeen) ja ylläpitovaiheessa (kesto > 12 kuukautta akuuttihoidon jälkeen) koskevat satunnaistetut, lumekontrolloidut kliiniset kokeet. Jatkohoitovaiheeseen fokusoitunut osa kattoi yhteensä 72 RCT:tä, joissa oli yhteensä 14 450 satunnaistettua potilasta. Näiden tutkimusten keskimääräinen kesto satunnaistamisen jälkeen oli 8,35 kuukautta.

Masennusrelapsin riski oli lumeryhmässä selvästi korkeampi (49,4 vs. 23,3 %; RR 1,90; 95 % luottamusväli 1,73–2,08, p < o,0001; NNT 4,4; 95 % luottamusväli 3,8–5,2) kuin masennuslääkehoidon ryhmässä. Eri lääkeryhmien välillä ei todettu merkitseviä eroja.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Systemaattisessa katsauksessa ja meta-analyysissä «Borges S, Chen YF, Laughren TP ym. Review of maint...»5 käytiin lävitse Yhdysvaltain lääkevalvontaviranomaisen FDA:n tiedossa olevat masennuslääkeylläpitohoidon julkaistut ja julkaisemattomat tutkimukset vuosina 1987–2012. Satunnaistettuja, lumekontrolloituja tutkimuksia oli yhteensä 15, ja ne koskivat 13 myyntiluvan saanutta lääkevalmistetta. Tutkijoilla oli käytössään potilaskohtaiset tiedot kaikista niistä. Tutkimusten kesto satunnaistamisen jälkeen vaihteli välillä 6–12 kuukautta, satunnaistettujen potilaiden määrä oli lumeryhmissä välillä 42–276 (keskiarvo 120) ja masennuslääkeryhmissä välillä 48–272 (keskiarvo 138). Lääkehoidon ryhmässä masennuksen uusiutumisen riski osoittautui pienemmäksi (absoluuttinen riskiero 18 %, NNT = 5,55, riskin lasku 52 %; löydös p < 0,05 jokaisessa tutkimuksessa). FDA ei ryhmittele masennuslääketutkimuksia erikseen jatkohoito- tai ylläpitohoitovaihetta koskeviin, joten analyysin tulokset pätevät soveltuvin osin molempiin.

Koska ero ryhmien välillä voisi teoriassa johtua myös lumeryhmässä tapahtuvasta lyhytaikaisesta relapsiriskin kasvusta aktiivisen lääkkeen lopettamisen yhteydessä, tutkijat selvittivät myös, kuinka suuri osuus relapsien ilmaantumisesta kasaantui tutkimuksen 2 ensimmäiseen viikkoon. Osuus oli vain 6 % kaikista uusista masennusjaksoista, eikä 2 tai 4 ensimmäisen hoitoviikon relapsien sensurointi muuttanut analyysin tulosta. Aktiivisen hoidon paremmuus ei siis selity tällä tekijällä.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Saksalaisessa meta-analyysissa «Henssler J, Kurschus M, Franklin J ym. Long-Term A...»6 selvitettiin akuuttivaiheen masennuslääkehoidon tehoa ja siedettävyyttä 8 ensimmäisen hoitoviikon jälkeen. Kyseessä ei siis ollut jatkohoitovaiheeseen kohdennettu tutkimus, vaan selvitys masennuslääkehoidon tehosta tutkimuksissa, joissa akuuttivaiheen hoitoa on jatkettu lumekontrolloituna poikkeuksellisen pitkään liki puoleen vuoteen saakka. Tutkimusasetelman erilaisuuden vuoksi näkökulma on informatiivinen, vaikka ei suoraan vastaa kysymykseen lääkkeellisen jatkohoidon tehosta.

Meta-analyysi sisälsi 104 satunnaistettua, lumekontrolloitua hoitotutkimusta, joissa oli yhteensä 35 052 potilasta. Masennuslääkehoito todettiin johdonmukaisesti lumetta tehokkaammaksi kaikissa tutkituissa myöhäisissä aikapisteissä ja efektikoko vastasi hoidon alkuvaiheissa todettua (Standardized mean differencen, SMD:n estimaatit 8, 12, 16, 20 ja 24 viikon kohdalla olivat yhdenmukaisia: 0,27 (95 % luottamusväli 0,24–0,30), 0,34 (95 % luottamusväli 0,25–0,43), 0,24 (95 % luottamusväli 0,09–0,40), 0,31 (95 % luottamusväli 0,12–0,51) ja 0,34 (95 % luottamusväli 0,18–0,50). Löydökset sekundaarisista päätetapahtumista (hoitovaste, remissio) vastasivat päälöydöstä.

Monoterapiana toteutetun akuuttivaiheen masennuslääkehoidon teho siis säilyy jatkohoitovaiheessa koko tutkitun ensimmäisen puolen vuoden ajan. Hoidon keskeyttämisen todennäköisyydellä perusteella arvioituna masennuslääkehoito on alkuvaiheessa ensimmäisen 8 viikon aikana lumetta heikommin (OR keskeyttämiselle 1,09 (95 % luottamusväli 1,01–1,19), mutta myöhemmissä 12–24 viikon vaiheissa osin paremmin siedetty (OR:t 0,53–0,81; 2 aikapisteessä ero tilastollisesti merkitsevä).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentit

Masennuslääkkeen jatkaminen samalla lääkeaineella, joka oli tehokas akuuttivaiheessa, vähentää olennaisesti (NNT 2–6) depressiivisen relapsin riskiä jatkohoitovaiheessa eli toipumisen jälkeisinä kuukausina. Lääkkeiden välillä ei ole voitu luotettavasti osoittaa tehoeroja.

Kirjallisuutta

  1. Geddes JR, Carney SM, Davies C ym. Relapse prevention with antidepressant drug treatment in depressive disorders: a systematic review. Lancet 2003;361:653-61 «PMID: 12606176»PubMed
  2. Hansen R, Gaynes B, Thieda P ym. Meta-analysis of major depressive disorder relapse and recurrence with second-generation antidepressants. Psychiatr Serv 2008;59:1121-30 «PMID: 18832497»PubMed
  3. Glue P, Donovan MR, Kolluri S ym. Meta-analysis of relapse prevention antidepressant trials in depressive disorders. Aust N Z J Psychiatry 2010;44:697-705 «PMID: 20636190»PubMed
  4. Sim K, Lau WK, Sim J ym. Prevention of Relapse and Recurrence in Adults with Major Depressive Disorder: Systematic Review and Meta-Analyses of Controlled Trials. Int J Neuropsychopharmacol 2015;19: «PMID: 26152228»PubMed
  5. Borges S, Chen YF, Laughren TP ym. Review of maintenance trials for major depressive disorder: a 25-year perspective from the US Food and Drug Administration. J Clin Psychiatry 2014;75:205-14 «PMID: 24717376»PubMed
  6. Henssler J, Kurschus M, Franklin J ym. Long-Term Acute-Phase Treatment With Antidepressants, 8 Weeks and Beyond: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized, Placebo-Controlled Trials. J Clin Psychiatry 2018;79: «PMID: 28068463»PubMed