Tulosta

Pienimolekyylisen hepariinin käyttö sepelvaltimotautikohtauksen hoidossa

Näytönastekatsaukset
29.4.2014
Käypä hoito -työryhmä Sepelvaltimotautikohtaus: epästabiili angina pectoris ja sydäninfarkti ilman ST-nousuja

Näytön aste: A

Pienimolekyylinen hepariini aloitetaan ASAn rinnalle kaikille potilaille, joiden työdiagnoosina on sepelvaltimotautikohtaus.

Pienimolekyylisten hepariinien tehoa on tutkittu useissa kontrolloiduissa prospektiivisissa satunnaistetuissa tutkimuksissa sepelvaltimotautikohtauksessa. Pienimolekyylinen hepariini on tehokkaampi kuin lumelääke ASAn rinnalla ja daltepariinilla tehtyjen tutkimusten perusteella ainakin yhtä tehokas kuin tavallinen hepariini. Potilaat, joilla sydänlihasmerkkiainearvot ovat suurentuneet, hyötyvät selvimmin hepariinihoidosta «Low-molecular-weight heparin during instability in coronary artery disease, Fragmin during Instability in Coronary Artery Disease (FRISC) study group. Lancet 1996;347:561-8 »1, «Long-term low-molecular-mass heparin in unstable coronary-artery disease: FRISC II prospective randomised multicentre study. FRagmin and Fast Revascularisation during InStability in Coronary artery di»2, «Klein W, Buchwald A, Hillis SE ym. Comparison of low-molecular-weight heparin with unfractionated heparin acutely and with placebo for 6 weeks in the management of unstable coronary artery disease. Fr»3.

Eri pienimolekyylisten hepariinien keskinäistä tehovertailua ei ole suoritettu. Enoksapariini on ominaisuuksiensa takia yleisimmin käytetty molekyyli sepelvaltimotautikohtauksessa. Enoksapariini on osoitettu tehokkaammaksi fraktoimattomaan hepariiniin verrattuna konservatiivisesti hoidetuilla sepelvaltimokohtauspotilailla useissa satunnaistetuissa tutkimuksissa. Yhdistetyn päätetapahtuman (kuolema tai sydäninfarkti) esiintyvyys on vähentynyt 18–20 % «Cohen M, Demers C, Gurfinkel EP ym. A comparison of low-molecular-weight heparin with unfractionated heparin for unstable coronary artery disease. Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in Non»4, «Antman EM. TIMI 11B. Enoxaparin versus unfractionated heparin for unstable angina or non-Q-wave myocardial infarction: a double-blind, placebo-controlled, parallel-group, multicenter trial. Rationale,»5. Näissä tutkimuksissa vain pieni osa potilaista hoidettiin kajoavilla menetelmillä. Kahdessa satunnaistetussa tutkimuksessa (SYNERGY ja A to Z) enoksapariinin tehoa on verrattu fraktioimattomaan hepariiniin myös potilailla, jotka hoidettiin nykyisten hoitosuositusten mukaisesti pääsääntöisesti pallolaajennustoimenpiteillä. Oheislääkkeinä käytettiin ASAn rinnalla myös muita verihiutale-estäjiä sekä tarvittaessa glykoproteiiniestäjiä «Blazing MA, de Lemos JA, White HD ym. Safety and efficacy of enoxaparin vs unfractionated heparin in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes who receive tirofiban and aspirin: »6, «Ferguson JJ, Califf RM, Antman EM ym. Enoxaparin vs unfractionated heparin in high-risk patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes managed with an intended early invasive strategy»7. Enoksapariinia on verrattu fraktioimattomaan hepariiniin laajassa lähes 22 000 potilasta käsittävässä meta-analyysissä «Petersen JL, Mahaffey KW, Hasselblad V ym. Efficacy and bleeding complications among patients randomized to enoxaparin or unfractionated heparin for antithrombin therapy in non-ST-Segment elevation ac»8.

Hepariini on trombiinin estäjä, joka tarvitsee vaikuttaakseen endogeenistä antitrombiini III:a. Näiden muodostama kompleksi estää trombiinin ja hyytymistekijä Xa:n vaikutusta. Pitkäketjuisen suonensisäisen fraktoimattoman hepariinin käyttöön liittyy joitakin ongelmia «Hirsh J, Bates SM. The emerging role of low-molecular-weight heparin in cardiovascular medicine. Prog Cardiovasc Dis 2000;42:235-46 »9. Hoidon vaikutus on huonosti ennustettavissa, koska aine sitoutuu voimakkaasti plasman proteiineihin. Hepariinihoidon yhteydessä tarvitaan säännöllistä aPTT:n seurantaa. Vaikutus on lyhytkestoinen, jonka takia vaaditaan suonensisäistä annostelua. Se saattaa aiheuttaa trombosytopeniaa, ja hoidon lopettamiseen saattaa liittyä tromboottisen prosessin aktivoitumista.

Pienimolekyyliset hepariinit ovat molekyylipainoiltaan pieniä fraktioita pitkäketjuisesta fraktoimattomasta hepariinista. Ne imeytyvät lähes täydellisesti ihon alle annettuna. Proteiineihin sitoutuminen ja verihiutaleiden aktivoituminen on vähäisempää. Pienimolekyylisten hepariinien annos-vaikutussuhde on hepariinia paremmin ennustettavissa.

Eliminaatio tapahtuu osittain munuaisten kautta, mikä on huomioitava munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Enoksapariinin tavallisesti käytetyin annos 1 mg/kg kahdesti vuorokaudessa pienennetään annokseen kerran vuorokaudessa niillä potilailla, joilla CFR on alle 30 mL/min. Hoidon monitorointi anti-Xa-määrityksillä ei ole tarpeen kuin erikoistapauksissa eli munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla tai hyvin lihavilla potilailla, joilla terapeuttinen anti-Xa-alue on 0,6–1 IU/mL. Hyvien ominaisuuksiensa takia enoksapariini on syrjäyttänyt suonensisäisen hepariinin sepelvaltimokohtauspotilaan hoidossa.

FRISC-tutkimuksessa «Low-molecular-weight heparin during instability in coronary artery disease, Fragmin during Instability in Coronary Artery Disease (FRISC) study group. Lancet 1996;347:561-8 »1 verrattiin daltepariinihoitoa ASAn lisänä lumeeseen. 1 506 potilasta satunnaistettiin saamaan daltepariinia tai lumelääkettä kuuden vuorokauden ajan kahdesti vuorokaudessa ja pienemmällä kokonaisannoksella noin kuuden viikon ajan.

Primaari päätetapahtuma, kuuden ensimmäisen vuorokauden kuolleisuus tai uusi sydäninfarkti, todettiin hoitoryhmässä 1,8 %:lla ja lumeryhmässä 4,8 %:lla (vaarasuhde 0,37). Vaikutus säilyi 42 vuorokauden kohdalla, mutta ei ollut yhtä merkittävä puolen vuoden seurannassa.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

FRISC-tutkimuksessa «Long-term low-molecular-mass heparin in unstable coronary-artery disease: FRISC II prospective randomised multicentre study. FRagmin and Fast Revascularisation during InStability in Coronary artery di»2 daltepariinin tehoa verrattiin fraktoimattomaan hepariiniin.

Merkittäviä eroja hoidon tehossa ei todettu. Tutkimuksessa ei myöskään todettu eroa kerran vuorokaudessa annettavan daltepariinin ja lumelääkkeen välillä 6–45 vuorokauden pidennetyssä hoidossa.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

FRISC II tutkimuksessa «Klein W, Buchwald A, Hillis SE ym. Comparison of low-molecular-weight heparin with unfractionated heparin acutely and with placebo for 6 weeks in the management of unstable coronary artery disease. Fr»3 verrattiin daltepariinin lyhytkestoista viiden vuorokauden hoitoa kolmen kuukauden hoitoon. Viiden vuorokauden avoimen daltepariinihoidon jälkeen potilaat satunnaistettiin kolmen kuukauden lumelääke- ja daltepariiniryhmiin.

Kuolemien tai sydäninfarktien esiintymisessä 90 vuorokauden kohdalla ei ollut tilastollisesti merkittävää eroa (daltepariiniryhmässä 6,7 % ja lumeryhmässä 8 %). Vaarasuhde oli 0,82, mutta 95 %:n luottamusväli 0,6–1,1 30 vuorokauden kohdalla (ei ensisijainen päätetapahtuma) eli saatiin merkittävä ero pienimolekyylisen hepariinin hyväksi. Troponiinipositiiviset potilaat hyötyivät selvemmin kuin troponiininegatiiviset.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

ESSENCE-tutkimuksessa «Cohen M, Demers C, Gurfinkel EP ym. A comparison of low-molecular-weight heparin with unfractionated heparin for unstable coronary artery disease. Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in Non»4 verrattiin enoksapariinia fraktoimattomaan hepariiniin 3 171 potilaalla. Hoitoa jatkettiin kahdesta kahdeksaan vuorokautta (mediaani 2,6 vuorokautta). Ensisijainen päätetapahtuma oli kuolema, sydäninfarkti tai uusiva angina pectoris 14 vuorokauden kohdalla.

Enoksapariinilla saatiin tilastollisesti merkitsevä ero 14 (enoksapariiniryhmässä 16,6 %, lumeryhmässä 19,6 %, kerroinsuhde 0,80, luottamusväli 0,67–0,98) ja 30 vuorokauden sekä vuoden kohdalla. Vuoden kohdalla todettiin lääkeryhmässä 3,7 tapahtumaa vähemmän (p = 0,022).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

TIMI 11B -tutkimuksessa «Antman EM. TIMI 11B. Enoxaparin versus unfractionated heparin for unstable angina or non-Q-wave myocardial infarction: a double-blind, placebo-controlled, parallel-group, multicenter trial. Rationale,»5 verrattiin myös enoksapariinia fraktoimattomaan hepariiniin 3 910 potilaalla. Sen lisäksi verrattiin kolmen ja 43 vuorokauden hoitoa keskenään. Tulokset vastasivat ESSENCE-tutkimuksen tuloksia.

Enoksapariinin hyväksi 14 vuorokauden ensisijaisessa päätetapahtumassa oli tilastollisesti merkittävä ero (14,2 < > 16,6 %, vaarasuhde 0,85, p = 0,03) 60 %. Pidempi hoito aiheutti tilastollisesti merkittävästi enemmän merkittäviä vuotoja (absoluuttinen ero 1,4 %). Päätetapahtumia oli lääkeryhmässä 17,3 % ja lumeryhmässä 19,6 % (p = 0,049).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

A to Z tutkimuksessa «Blazing MA, de Lemos JA, White HD ym. Safety and efficacy of enoxaparin vs unfractionated heparin in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes who receive tirofiban and aspirin: »6 verrattiin enoksapariinia fraktoimattomaan hepariiniin 3 987 potilaalla, joista 30 %:lle tehtiin pallolaajennustoimenpide ja 10 %:lle ohitusleikkaus varhaisessa vaiheessa. Kaikki potilaat saivat myös glykoproteiini-inhibiittoria.

Ensisijainen päätetapahtuma, yhdistetty kokonaiskuolleisuus, sydäninfarkti tai uusiva angina pectoris 7 vuorokauden kohdalla oli enoksapariinilla 8,4 % ja fraktioimattomalla hepariinilla 9,4 % (vaarasuhde 0,88, luottamusväli 0,71–1,08). Merkittävää eroa ei todettu myöskään verenvuodoissa.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

SYNERGY-tutkimuksessa «Ferguson JJ, Califf RM, Antman EM ym. Enoxaparin vs unfractionated heparin in high-risk patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes managed with an intended early invasive strategy»7 verrattiin enoksapariinia fraktoimattomaan hepariiniin 9 978 potilaalla, joille 47 %:lle tehtiin pallolaajennustoimenpide ja 19 %:lle ohitusleikkaus varhaisessa vaiheessa. Potilaista yli 50 % sai myös glykoproteiini-inhibiittoria.

Ensisijainen päätetapahtuma, kuolema tai sydäninfarkti, oli 14 %:lla enoksapariini- ja 14,5 %:lla fraktioimattoman hepariinin ryhmässä (vaarasuhde 0,96 ja luottamusväli 0,86–1,06). Verenvuotojen määrässä ei ollut myöskään tilastollisesti merkittävää eroa.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Meta-analyysissä «Petersen JL, Mahaffey KW, Hasselblad V ym. Efficacy and bleeding complications among patients randomized to enoxaparin or unfractionated heparin for antithrombin therapy in non-ST-Segment elevation ac»8 analysoitiin kuusi satunnaistettua tutkimusta, joissa oli verrattu enoksapariinia fraktoimattomaan hepariiniin yhteensä 21 946 potilaalla. Kuolleisuudessa ei todettu eroa 30 päivän kohdalla (enoksapariiniryhmässä 3 %, lumeryhmässä 3 %, kerroinsuhde 1,0, luottamusväli 0,85–1,17). Yhdistetyssä 30 vuorokauden päätetapahtumassa (kuolema tai sydäninfarkti) oli tilastollisesti merkittävä ero enoksapariinin hyväksi (10,1 < > 11,0 %, vaarasuhde 0,91, luottamusväli 0,83–0,99). Verensiirtojen tai vuotojen määrässä ei ollut tilastollisesti merkittävää eroa.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentit: Toisin kuin varhaisemmissa tutkimuksissa, enoksapariin teho sydäntapahtumien estossa sepelvaltimokohtauksen hoidossa ei ole uudemmissa tutkimuksissa ollut niin selvä fraktioimattomaan hepariiniin verrattuna. Meta-analyysi kuitenkin osoittaa, että enoksapariini on edelleen jonkin verran tavallista hepariinia tehokkaampi ja ainakin yhtä turvallinen. Tutkimuksissa saatuihin tuloksiin ovat erityisesti vaikuttaneet sepelvaltimokohtauksen muuttuneet hoitolinjat viimeisten kymmenen vuoden aikana. Nykyisin sepelvaltimokohtauksen saaneet potilaat hoidetaan pääosin kajoavilla menetelmillä, ja oheislääkkeinä käytetään useammin tehokkaampia verihiutale-estäjiä, bivalirudiinia ja glykoproteiiniestäjiä hepariinivalmisteiden lisäksi. Jos potilaalle on aloitettu enoksapariini ennen pallolaajennustoimenpidettä, ei lääkitystä tule vaihtaa toimenpiteen takia. Tarvittaessa annetaan tehosteannos enoksapariinia (0,3 mg/kg i.v.), mikäli edellisestä ihonalaisesta pistoksesta on kulunut yli 8 tuntia.

Tämä teksti on linkitetty seuraaviin artikkeleihin:

  • Sepelvaltimotautikohtaus: epästabiili angina pectoris ja sydäninfarkti ilman ST-nousuja 1

Kirjallisuutta

  1. Low-molecular-weight heparin during instability in coronary artery disease, Fragmin during Instability in Coronary Artery Disease (FRISC) study group. Lancet 1996;347:561-8 «PMID: 8596317»PubMed
  2. Long-term low-molecular-mass heparin in unstable coronary-artery disease: FRISC II prospective randomised multicentre study. FRagmin and Fast Revascularisation during InStability in Coronary artery disease. Investigators. Lancet 1999;354:701-7 «PMID: 10475180»PubMed
  3. Klein W, Buchwald A, Hillis SE ym. Comparison of low-molecular-weight heparin with unfractionated heparin acutely and with placebo for 6 weeks in the management of unstable coronary artery disease. Fragmin in unstable coronary artery disease study (FRIC) Circulation 1997;96:61-8 «PMID: 9236418»PubMed
  4. Cohen M, Demers C, Gurfinkel EP ym. A comparison of low-molecular-weight heparin with unfractionated heparin for unstable coronary artery disease. Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in Non-Q-Wave Coronary Events Study Group. N Engl J Med 1997;337:447-52 «PMID: 9250846»PubMed
  5. Antman EM. TIMI 11B. Enoxaparin versus unfractionated heparin for unstable angina or non-Q-wave myocardial infarction: a double-blind, placebo-controlled, parallel-group, multicenter trial. Rationale, study design, and methods. Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) 11B Trial Investigators. Am Heart J 1998;135:S353-60 «PMID: 9628449»PubMed
  6. Blazing MA, de Lemos JA, White HD ym. Safety and efficacy of enoxaparin vs unfractionated heparin in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes who receive tirofiban and aspirin: a randomized controlled trial. JAMA 2004;292:55-64 «PMID: 15238591»PubMed
  7. Ferguson JJ, Califf RM, Antman EM ym. Enoxaparin vs unfractionated heparin in high-risk patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes managed with an intended early invasive strategy: primary results of the SYNERGY randomized trial. JAMA 2004;292:45-54 «PMID: 15238590»PubMed
  8. Petersen JL, Mahaffey KW, Hasselblad V ym. Efficacy and bleeding complications among patients randomized to enoxaparin or unfractionated heparin for antithrombin therapy in non-ST-Segment elevation acute coronary syndromes: a systematic overview. JAMA 2004;292:89-96 «PMID: 15238596»PubMed
  9. Hirsh J, Bates SM. The emerging role of low-molecular-weight heparin in cardiovascular medicine. Prog Cardiovasc Dis 2000;42:235-46 «PMID: 10661777»PubMed
Käypä hoito -suositukset ovat riippumattomia, tutkimusnäyttöön perustuvia kansallisia hoitosuosituksia. Lue lisää
LINKKIEN TYYPIT JA VÄRIKOODIT
Kirjallisuusviite
Kuva
Linkki toiselle sivustolle
Lisätietoa
Näytönastekatsaus
PDF-tiedosto
PubMed-abstrakti
Taulukko