KH2014 Suositus KH2014 Suositus

Tulosta

Klopidogreeli sepelvaltimotautikohtauksen hoidossa

Näytönastekatsaukset
28.4.2009
Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Kardiologinen Seura ry:n asettama työryhmä

Näytön aste: B

Klopidogreelilääkitys on syytä aloittaa jokaiselle potilaalle, jolla on ilmeinen sepelvaltimotautikohtaus. Lääkkeen aloitusajankohta riippuu potilaan vaaran arvioinnin perusteella valitusta hoitolinjasta.

Klopidogreelilla on tehty yksi laaja kansainvälinen monikeskustutkimus (CURE) sepelvaltimotautikohtauksen yhteydessä «Yusuf S, Zhao F, Mehta SR ym. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001;345:494-502 »1. Tässä tutkimuksessa 12 562 potilasta satunnaistettiin saamaan ASAn lisäksi joko klopidogreelia tai lumelääkettä. Hoito aloitettiin 300 mg:n kyllästysannoksella ja sitä jatkettiin 75 mg:lla päivässä 3–12 kuukautta. Keskimääräinen hoidon pituus tutkimuspotilailla oli 9 kuukautta. Tutkimukseen otetuilta potilailta vaadittiin, että he olivat tulleet sairaalaan alle 24 tuntia rintakipujen alusta eikä EKG:ssä saanut olla akuuttiin infarktiin sopivia ST-nousuja. Lisäksi vaadittiin, että EKG:ssa oli iskemiaan viittaavia muutoksia tai sydänlihasvauriota kuvaavat merkkiaineet (CK-Mbmassa tai troponiini) olivat suurentuneet. Alkuvaiheessa tutkimukseen hyväksyttiin myös sellaisia yli 60-vuotiaita potilaita, joilla oli tiedossa oleva sepelvaltimotauti, mutta ei EKG-muutoksia nähtävissä. Tästä vaihtoehdosta luovuttiin siinä vaiheessa, kun tutkimukseen oli otettu 3 000 potilasta. Kaiken kaikkiaan tutkimuspotilaista noin 94 %:lla oli jokin EKG-muutos, mutta vain 42 %:lla merkittävä ST-lasku.

Tutkimus toteutettiin tarkoituksellisesti pääosin sellaisissa keskuksissa, missä ei ollut mahdollisuutta sepelvaltimoiden varjoainekuvaukseen, joten valtaosa potilaista hoidettiin konservatiivisesti ilman interventiota. Myös glykoproteiiniestäjien käyttö oli vähäistä, 5.9 % klopidogreeliryhmässä ja 7.2 % lumelääkeryhmässä. Muista lääkkeistä voidaan todeta, että ASAn käyttäjiä oli randomisaatiohetkellä 66 % ja pienimolekylistä tai iv. hepariinia sai 73 %.

Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli kombinaatio kardiovaskulaarikuolema, sydäninfarkti tai aivohalvaus. Aktiivihoitoryhmässä päätetapahtuma tuli 9.3 %:lle ja lumeryhmässä 11.4 %:lle potilaista. Suhteellinen vaara aktiivihoitoryhmässä oli 0.80 (luottamusväli 0.72–0.90, p = 0.00009). Toissijainen päätetapahtuma oli kombinaatio, missä ensisijaisen päätetapahtuman tekijöiden lisäksi otettiin mukaan refraktaarinen iskemia. Tämän päätetapahtuman suhteen ero oli myös selvä. Aktiivihoitoryhmässä tapahtumia tuli 16.5 % ja lumeryhmässä 18.8 %. Suhteellinen vaara oli 0.86 (luottamusväli 0.79–0.94, p = 0.0005). Ryhmät alkoivat erota toisistaan aivan hoidon alusta alkaen ja ero kasvoi ainakin kolmeen kuukauteen saakka selvästi. Toissijaisen päätetapahtuman suhteen ero oli tilastollisesti merkittävä jo 24 tunnin kuluttua hoidon alusta (1.4 >< 2.1 %). Seurannan loppuajalla ryhmät eivät lähentyneet toisiaan, vaan ryhmien välinen ero säilyi suunnilleen samana. Tutkimuslääkkeen hyöty oli riippumaton muusta lääkityksestä, iästä, sukupuolesta, diabeteksen olemassaolosta, arvioidusta vaaraluokasta, EKG-löydöksestä ja sydänlihasvauriota kuvaavista merkkiaineista sekä siitä, hoidettiinko potilas konservatiivisesti vai invasiivisesti.

Klopidogreelista näyttää olevan hyötyä sekä suuren että pienen vaaran potilaille. Alkuperäisestä tutkimusjulkaisusta «Yusuf S, Zhao F, Mehta SR ym. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001;345:494-502 »1 on todettavissa, että hyöty on merkittävä riippumatta siitä, onko EKG-muutoksia todettavissa vai ei sekä riippumatta siitä, onko troponiini suurentunut tai ei. Uudessa alaryhmäanalyysissä «Budaj A, Yusuf S, Mehta SR ym. Benefit of clopidogrel in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation in various risk groups. Circulation 2002;106:1622-6 »2 on jakoperusteena käytetty TIMI-vaaraluokitusta. Kun tämän mukaan jaetaan potilaat suuren, keskisuuren ja pienen vaaran ryhmiin, näyttää lääkkeestä olevan hyötyä kaikissa alaryhmissä. Pienen vaaran ryhmässä joudutaan kuitenkin hoitamaan enemmän potilaita yhden tapahtuman estämiseksi kuin suuren vaaran ryhmässä. Julkaisun tiedoista laskettuna NNT-luku (number needed to treat) on suuren vaaran ryhmässä noin 20 ja pienen vaaran ryhmässä noin 60.

Merkittäviä verenvuotoja oli enemmän aktiivihoitoryhmässä (3.7 >< 2.7 % p = 0.001), mutta henkeä uhkaavien vuotojen määrä ei ollut suurempi (2.1 % >< 1.8 %, p = 0.13). Vuotovaara oli suurempi niillä potilailla, jotka päätyivät pikaisesti ohitusleikkaushoitoon. Jos lääke lopetettiin yli 5 vuorokautta ennen leikkausta, ei vuotovaara ollut merkittävän suuri eikä lisääntynyt klopidogreelihoidolla (klopidogreeliryhmässä 4.4 % >< 5.3 % lumeryhmässä). Jos klopidogreelilääkitys lopetettiin alle 5 vuorokautta ennen ohitusleikkausta, oli vuotovaara suurentunut jonkin verran klopidogreelin käyttäjillä, vaikkakaan ei tilastollisesti merkitsevästi (klopidogreeliryhmässä 9.6 % >< 6.3 % lumeryhmässä, p = 0.06).

Klopidogreeli kuuluu ADP-reseptoriestäjien ryhmään, jossa ensimmäinen käyttöön tullut lääke oli tiklopidiini. Alun perin näiden lääkkeiden käyttö kardiologiassa alkoi ASAn lisäksi sepelvaltimon stentin asennuksen yhteydessä estämään tähän liittyvää tromboosialttiutta. Tässä indikaatiossa lääkkeet ovat osoittautuneet hyviksi. Aluksi käytettiin tiklopidiiniä, mutta siihen liittyvien hematologisten haittavaikutusten vaaran vuoksi on siirrytty käyttämään klopidogreelia, jonka vaikutus on vähintään yhtä hyvä, mutta haittavaikutukset harvinaisempia «Bertrand ME, Rupprecht HJ, Urban P ym. Double-blind study of the safety of clopidogrel with and without a loading dose in combination with aspirin compared with ticlopidine in combination with aspirin»3. Tuoreen meta-analyysin «Bhatt DL, Bertrand ME, Berger PB ym. Meta-analysis of randomized and registry comparisons of ticlopidine with clopidogrel after stenting. J Am Coll Cardiol 2002;39:9-14 »4 mukaan myös klopidogreelin teho on parempi kuin tiklopidiinin.

Klopidogreelilla on näyttöä myös erilaisten tromboottisten valtimosairauksien sekundaaripreventiossa «A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:1329-39 »5. Verihiutaleiden toimintaa selvittävistä tutkimuksista tiedetään, että ASA ei tuo kaikille potilaille kunnollista trombosyyttien toiminnan estymistä ja että ADP-estäjät tuovat tähän selvää lisätehoa «Cadroy Y, Bossavy JP, Thalamas C ym. Early potent antithrombotic effect with combined aspirin and a loading dose of clopidogrel on experimental arterial thrombogenesis in humans. Circulation 2000;101:»6. Kuitenkaan kaikille potilaille edes yhdistelmähoito ei aiheuta riittävää trombosyyttien toiminnan estymistä.

Klopidogreelin osalta ei ole näyttöä siitä, parantaako se ennustetta niillä potilailla, joilla on käytössä glykoproteiinireseptorinsalpaaja, mutta tiklopidiinin osalta on yksi tutkimus «Steinhubl SR, Ellis SG, Wolski K ym. Ticlopidine pretreatment before coronary stenting is associated with sustained decrease in adverse cardiac events: data from the Evaluation of Platelet IIb/IIIa In»7, jonka mukaan hyötyä saatiin vain niillä potilailla, joilla ei ollut käytössä glykoproteiinireseptorinsalpaajaa. Kahdessa kongressiesityksessä CURE- «Mehta SR. Integrating the results of clinical trials with ACE-inhibitors/ angiotensin receptor blockers (HOPE) and antiplatelet agents (CURE) into routine clinical practice. Transcatheter Cardiovascul»8 ja CREDO- «Steinhubl SR. Clopidogrel for the reduction of events during observation. Transcatheter Cardiovascular Therapeutics Washington 9/2002»9 tutkimuksista on alustavaa näyttöä siitä, että klopidogreelin ja glykoproteiinireseptorinsalpaajan hyöty olisi toisistaan riippumaton ja additiivinen. Tämän osalta joudutaan vielä odottamaan vakuuttavampaa näyttöä.

Klopidogreelihoidon oikea aloitusajankohta on edelleen vähän ristiriitainen asia. CURE-tutkimuksessa hoito aloitettiin heti, kun potilas oli identifioitu. Hoito- ja lumeryhmän ennusteet erosivat toisistaan jo muutamien tuntien kuluessa hoidon alusta. Tämä puoltaa varhaista aloitusta. Leikkaushoitoon nopeasti joutuvilla potilailla oli lisääntynyt vuotovaara, mikäli klopidogreeli oli käytössä vähemmän kuin 5 vuorokautta ennen leikkausta. Näilläkin potilailla oli kuitenkin saatu jo alkuvaiheen hyöty aktiivisesta lääkehoidosta eikä yksikään todetuista vuototapauksista ollut henkeä uhkaava, vaan pääosin kyseessä olivat ylimääräisen verensiirron tarpeet.

CURE-tutkijat ovat kongressiesitelmissä esittäneet ala-analyysejä, joiden mukaan jokaista ylimääräistä vuotoepisodia kohden estettiin kuusi muuta haittatapahtumaa «Mehta SR. Integrating the results of clinical trials with ACE-inhibitors/ angiotensin receptor blockers (HOPE) and antiplatelet agents (CURE) into routine clinical practice. Transcatheter Cardiovascul»8. Tämä kaikki puoltaa lääkkeen varhaista aloitusta jo ennen angiografiaa. Tätä puoltaa myös se, että vasta kongressissa esitellyssä «Steinhubl SR. Clopidogrel for the reduction of events during observation. Transcatheter Cardiovascular Therapeutics Washington 9/2002»9 CREDO-tutkimuksessa todettiin, että klopidogreelihoito tulee aloittaa vähintään kuusi tuntia ennen pallolaajennusta, jotta siitä olisi hyötyä verrattuna pelkkään ASA-hoitoon.

Kirjallisuutta

  1. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR ym. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001;345:494-502 «PMID: 11519503»PubMed
  2. Budaj A, Yusuf S, Mehta SR ym. Benefit of clopidogrel in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation in various risk groups. Circulation 2002;106:1622-6 «PMID: 12270853»PubMed
  3. Bertrand ME, Rupprecht HJ, Urban P ym. Double-blind study of the safety of clopidogrel with and without a loading dose in combination with aspirin compared with ticlopidine in combination with aspirin after coronary stenting : the clopidogrel aspirin stent international cooperative study (CLASSICS). Circulation 2000;102:624-9 «PMID: 10931801»PubMed
  4. Bhatt DL, Bertrand ME, Berger PB ym. Meta-analysis of randomized and registry comparisons of ticlopidine with clopidogrel after stenting. J Am Coll Cardiol 2002;39:9-14 «PMID: 11755280»PubMed
  5. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:1329-39 «PMID: 8918275»PubMed
  6. Cadroy Y, Bossavy JP, Thalamas C ym. Early potent antithrombotic effect with combined aspirin and a loading dose of clopidogrel on experimental arterial thrombogenesis in humans. Circulation 2000;101:2823-8 «PMID: 10859288»PubMed
  7. Steinhubl SR, Ellis SG, Wolski K ym. Ticlopidine pretreatment before coronary stenting is associated with sustained decrease in adverse cardiac events: data from the Evaluation of Platelet IIb/IIIa Inhibitor for Stenting (EPISTENT) Trial. Circulation 2001;103:1403-9 «PMID: 11245644»PubMed
  8. Mehta SR. Integrating the results of clinical trials with ACE-inhibitors/ angiotensin receptor blockers (HOPE) and antiplatelet agents (CURE) into routine clinical practice. Transcatheter Cardiovascular Therapeutics Washington 9/2002
  9. Steinhubl SR. Clopidogrel for the reduction of events during observation. Transcatheter Cardiovascular Therapeutics Washington 9/2002
Käypä hoito -suositukset ovat riippumattomia, tutkimusnäyttöön perustuvia kansallisia hoitosuosituksia. Lue lisää
LINKKIEN TYYPIT JA VÄRIKOODIT
Kirjallisuusviite
Kuva
Linkki toiselle sivustolle
Lisätietoa
Näytönastekatsaus
PDF-tiedosto
PubMed-abstrakti
Taulukko