KH2014 Suositus KH2014 Suositus

Tulosta

Syklofosfamidi MS-taudin hoidossa

Näytönastekatsaukset
14.10.2009
Tuula Pirttilä

Näytön aste: B

Syklofosfamidi ei ilmeisesti vaikuta taudin etenemiseen progressiivisessa MS-taudissa.

Kontrolloitu tutkimus «Hauser SL, Dawson DM, Lehrich JR ym. Intensive immunosuppression in progressive multiple sclerosis. A randomized, three-arm study of high-dose intravenous cyclophosphamide, plasma exchange, and ACTH. »1, johon osallistui 58 vaikeata progressiivista MS-tautia sairastavaa potilasta (inkluusiokriteerit beeta 1 p-lisääntyminen FS:ssa tai DSS:ssa edeltävän yhdeksän kuukauden aikana, jotka satunnaistettiin kolmeen hoitoryhmään: ryhmä 1 (ACTH yhteensä 21 vrk, n = 20), ryhmä 2 (iv syklofosfamidi 400–500 mg/vrk yhteensä 10–14 vrk ja ACTH yhteensä 21 vrk, n = 20) sekä ryhmä 3 (plasmanvaihto 4–5 kertaa, jonka jälkeen ACTH yhteensä 21 vrk ja syklofosfamidi 2 mg/kg/vrk suun kautta 8 viikon ajan, n = 18). Hoidon tehon mittarit olivat DSS, SNE, FS ja AI. Positiivinen hoitovaste tarkoitti FS/DSS:n korjaantumista ≥1 p ja hoidon tehottomuus vastaavasti heikentymistä ≥1 p. Vuoden kuluttua parempia/stabiloituneita potilaita FS/DSS:n suhteen oli ryhmässä 1 4/20, ryhmässä 2 16/20 ja ryhmässä 3 9/18. Ero ryhmän 1 ja 2 välillä oli merkitsevä (p = 0.0004) mutta muuten ryhmät eivät eronneet merkitsevästi toisistaan. Keskimäärin AI ja DSS heikkenivät merkitsevästi vähemmän ryhmässä 2 suhteessa ryhmään 1 (AI -0.7 ± 0.4 vs 1.3 ± 0.5, p<0.01 ja DSS -0.5 ± 0.2 vs 0.7 ± 0.3, p<0.01) mutta muuten ryhmien välillä ei ollut merkitseviä eroja. ACTH-ryhmä kuitenkin progredioi nopeammin kuin tämäntyyppinen MS-tauti luonnollisen kulun tutkimuksissa.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kontrolloitu tutkimus «Likosky WH, Fireman B, Elmore R ym. Intense immunosuppression in chronic progressive multiple sclerosis: the Kaiser study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1991;54:1055-60 »2 42 progressiivista MS-tautia sairastavalla potilaalla, jossa potilaat satunnaistettiin syklofosfamidihoitoon (400–500 mg iv 5 vrk kunnes valkosolut < 2500, n = 22) ja foolihappoa saavaan ryhmään (1 mg iv 5 vrk 2 viikkona, n = 20). Inkluusiokriteerit olivat EDSS:n tai AI:n huononeminen beeta 1 p edeltävän vuoden aikana ja kävelyvaikeuksia. Ensisijainen tehon mittari oli EDSS-muutos, muut AI- ja FSS-muutos sekä heikentyneiden potilaiden osuus. Ryhmien välillä ei ollut merkitseviä eroja lähtötilanteessa, molemmissa ryhmissä 3 potilasta keskeytti. Hoidosta ei merkitsevää hyötyä minkään tehon mittarin suhteen.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kontrolloitu tutkimus «The Canadian cooperative trial of cyclophosphamide and plasma exchange in progressive multiple sclerosis. The Canadian Cooperative Multiple Sclerosis Study Group. Lancet 1991;337:441-6 »3 168 progressiivista (SP/PP) MS-tautia sairastavalla potilaalla (inkluusiokriteerit EDSS 4.0–6.5 ja ≥1 p huononeminen EDSS:ssa edeltävän vuoden aikana), jotka satunnaistettiin kolmeen ryhmään: ryhmä 1 (syklofosfamidi 1 g iv joka toinen päivä ad 9 g ja prednisoni alkaen 40 mg/vrk suun kautta yhteensä 16 vrk, n = 55), ryhmä 2 (plasmanvaihto 40 ml/kg viikoittain 20 viikon ajan ja syklofosfamidi suun kautta 1.5 - 2 mg/kg/vrk sekä prednisoni alkaen 20 mg joka toinen päivä 22 viikon ajan, n = 57) sekä ryhmä 3 (lumevaihdot ja lumelääkkeet suun kautta 22 viikon ajan, n = 56). Tutkimuksen kesto oli kolme vuotta ja yli 85 %:lla kaikista potilaista hoito toteutui suunnitellusti. Ensisijainen tehon mittari oli aika hoitovasteen puuttumiseen, joka tarkoitti varmennettua (6 kk) EDSS:n huononemista ≥ 1 p. Toissijaiset tehon mittarit olivat parantuneiden/stabiloituneiden/heikentyneiden potilaiden määrä (EDSS 1 p), EDSS-muutos ja muun hoidon (steroidit) tarve tutkimusjakson aikana. Ryhmien välillä ei ollut merkitsevää eroa tutkimuksen alkaessa, kaikkia potilaita seurattiin kolmen vuoden ajan, kaikki analyysit ITT-analyysejä. Ensisijaisessa tai toissijaisissa tehon mittareissa ei löytynyt merkitseviä eroja ryhmien välillä.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Avoin satunnaistettu 3 vuotta kestävä tutkimus «Weiner HL, Mackin GA, Orav EJ ym. Intermittent cyclophosphamide pulse therapy in progressive multiple sclerosis: final report of the Northeast Cooperative Multiple Sclerosis Treatment Group. Neurology»4 256 progressiivista MS-tautia (30 % PP) sairastavalla potilaalla (inkluusiokriteerit EDSS 3.0–6.5 ja ≥1 p huononeminen DSS:ssa tai AI:ssa edeltävän vuoden aikana), jossa potilaat satunnaistettiin neljään hoitoryhmään: ryhmä 1 (ACTH iv ja 500 mg syklofosfamidi iv 8–18 vrk), ryhmä 2 (ACTH iv ja 500 mg syklofosfamidi iv 8–18 vrk, jonka jälkeen 700 mg/m2 syklofosfamidi iv joka toinen kuukauden 2 vuoden ajan), ryhmä 3 (ACTH im 14 vrk ja 600 mg/m2 syklofosfamidi iv 5 päivänä) sekä ryhmä 4 (ACTH im 14 vrk ja 600 mg/m2 syklofosfamidi iv päivinä 5 päivänä, jonka jälkeen 700 mg/m2 syklofosfamidi iv joka toinen kuukauden 2 vuoden ajan). Kysymyksenasettelut: onko ylläpitohoidolla vaikutusta (vertailu ryhmä A (1+3)(n = 129) vs B (2+4)(n = 127)) ja onko alkuvaiheen induktiotavalla vaikutusta (ryhmä C (1+2)(n = 117) vs D (3+4)(n = 139))? Tehon mittarit: hoitovasteen puuttuminen (varmennettu (2 kk) DSS:n heikkeneminen 1 p tai hoito lopetettiin hoitoon liittyvien lääketieteellisten syiden perusteella tai hoitoprotokollaa ei noudatettu) 1 ja 2 vuoden kohdalla, aika hoidon tehottomuuteen koko tutkimusjakson aikana. Tutkimuksessa todettiin, että induktiotavalla ei vaikutusta (ei eroa C vs D). Syklofosfamidiylläpitoryhmässä (B) oli merkitsevästi enemmän parempia/stabiloituneita potilaita 2 vuoden kohdalla kuin hoitamattomassa ryhmässä (A) (38 % vs 24 %, p = 0.04), mutta ei eroa seurattujen potilaiden (n = 175) välillä kolmen vuoden kohdalla (15 % vs 20 %, p = 0.14). Aika hoidon tehottomuuteen ei merkitsevästi eronnut ryhmien A ja B välillä koko tutkimusjakson aikana (Kaplan-Meier-analyysi, p = 0.18). Alaryhmäanalyyseissä ylläpitohoidosta hyötyivät nuoremmat potilaat verrattuna vanhempiin (stabiloituneita 28 % vs 12 %, p = 0.05). Tutkimuksen ongelmia: 1) Hoidon keskeytti/seuranta lopetettiin yhteensä 100 potilaalla kolmen vuoden aikana, 2) sokkoutuksen puute eikä lumeryhmää, 3) väitetään, että ITT-analyysi (sensoroitu data), mutta 9 keskuksen data poistettiin analyyseistä puuttuvan tiedon takia.

  • Tutkimuksen laatu: heikko
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentit

Cochrane-katsauksessa «La Mantia L, Milanese C, Mascoli N ym. Cyclophosphamide for multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2007;1:CD002819 »5 arvioitiin kesäkuuhun 2006 mennessä julkaistut tutkimukset syklofosfamidin tehosta progressiivisen MS-taudin hoidossa. Katsauksen sisäänottokriteerit täytti viisi tutkimusta, joista kahdessa verrattiin syklofosfamidihoitoa lumehoitoon ja muissa tutkimuksissa vertailukohtana oli ACTH. Syklofosfamidi ei hidastanut taudin progressiota (EDSS paheneminen 0.5 tai 1 pistettä) 12 kuukauden hoidon jälkeen (RR 0.92 95 % LV 0.61–1.40), 18 kuukauden hoidon jälkeen (RR 0.87, 95 % LV 0.62–1.24) tai 24 kuukauden hoidon jälkeen (RR 1.03, 95 % LV 0.77–1.39).

Kirjallisuutta

  1. Hauser SL, Dawson DM, Lehrich JR ym. Intensive immunosuppression in progressive multiple sclerosis. A randomized, three-arm study of high-dose intravenous cyclophosphamide, plasma exchange, and ACTH. N Engl J Med 1983;308:173-80 «PMID: 6294517»PubMed
  2. Likosky WH, Fireman B, Elmore R ym. Intense immunosuppression in chronic progressive multiple sclerosis: the Kaiser study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1991;54:1055-60 «PMID: 1783915»PubMed
  3. The Canadian cooperative trial of cyclophosphamide and plasma exchange in progressive multiple sclerosis. The Canadian Cooperative Multiple Sclerosis Study Group. Lancet 1991;337:441-6 «PMID: 1671468»PubMed
  4. Weiner HL, Mackin GA, Orav EJ ym. Intermittent cyclophosphamide pulse therapy in progressive multiple sclerosis: final report of the Northeast Cooperative Multiple Sclerosis Treatment Group. Neurology 1993;43:910-8 «PMID: 8388090»PubMed
  5. La Mantia L, Milanese C, Mascoli N ym. Cyclophosphamide for multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2007;1:CD002819 «PMID: 17253481»PubMed
Käypä hoito -suositukset ovat riippumattomia, tutkimusnäyttöön perustuvia kansallisia hoitosuosituksia. Lue lisää
LINKKIEN TYYPIT JA VÄRIKOODIT
Kirjallisuusviite
Kuva
Linkki toiselle sivustolle
Lisätietoa
Näytönastekatsaus
PDF-tiedosto
PubMed-abstrakti
Taulukko