Tulosta

Verenpainelääkkeen valinta diabetesennusteen kannalta

Näytönastekatsaukset
1.7.2014
Leo Niskanen ja Seppo Lehto

Näytön aste: A

ACE:n estäjä-, diureetti-, beetasalpaaja- ja kalsiumkanavan salpaaja -pohjainen verenpaineen lääkehoito parantavat diabeetikoiden ennustetta.

ADVANCE-tutkimuksessa «Patel A, ADVANCE Collaborative Group, MacMahon S ym. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus »1 selvitettiin sitä, miten ACE:n estäjä ja diureetti (yhdistelmävalmiste) + intensiivinen glukoosikontrolli vähentävät sydän- ja verisuonitautitapahtumia korkean riskin tyypin 2 diabeetikoilla. Kyseessä oli satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumelääkekontrolloitu monikeskustutkimus. Alkuperäinen suunnitelma seuranta-ajaksi oli 4,5 vuotta. Primaariloppupäätetapahtuma oli yhdistetty kardiovaskulaarinen makro- (fataali tai ei-fataali) tai mikrovaskulaaritapahtuma (munuais- tai silmätapahtuma). Tutkimukseen satunnaistettiin 11 140 potilasta, iältään keskimäärin 66 vuotta, jotka olivat sairastuneet diabetekseen yli 30-vuotiaana. Verenpainelääkityksenä oli perindopriili 2 mg/vrk + indapamidi 1,25 mg/vrk tai lume. Lisäksi aktiiviryhmässä tavoitteena oli päästä suun kautta otettavalla diabeteslääkeellä HbA1c-tasossa vähintään 6,5 % tai sen alle.

Tulokset: Keskimäärin 4,3 vuoden seuranta-ajan jälkeen keskimääräinen systolinen verenpaine oli aktiivihoitoryhmässä 5,6 mmHg ja diastolinen verenpaine 2,2 mmHg matalampi kuin lumelääkeryhmässä. Aktiivihoitoryhmässä oli primaarien lopputapahtumien suhteellinen vähenemä 9 % (15,5 vs 16,8 %); HR 0,91, 95 % luottamusväli 0,83–1,00, p = 0,04.

Kardiovaskulaarisen kuoleman suhteellinen riskinalenema oli 18 % aktiivihoitoryhmässä verrattuna lumelääkeryhmään (211 vs 257); 0,82, 95 % luottamusväli 0,68–0,98, p = 0,03. Kokonaiskuolleisuuden suhteellinen riskinalenema oli vastaavasti 14 % aktiivihoitoryhmässä verrattuna lumelääkeryhmään (408 vs 471); 0,86, 95 % luottamusväli 0,75–0,98, P = 0,03.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

United Kingdom Prospective Diabetes Studyn eli UKPDS:n «Holman RR, Paul SK, Bethel MA ym. Long-term follow-up after tight control of blood pressure in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;359:1565-76 »2 verenpaineosion alusta on kulunut aikaa yli 20 vuotta. Siihen osallistui 1 148 hypertensiivistä vasta diagnosoitua tyypin 2 diabeetikkoa, jotka satunnaistettiin joko tehostetun hoidon ryhmään verenpainetavoitteena alle 150/85 mmHg (ACE:n estäjä tai beetasalpaaja) tai vertailuryhmään verenpainetavoitteena alle 180/105 mmHg käyttäen furosemidia, metyylidopaa tai pratsosiinia tarvittaessa (ei ACE:n estäjää tai beetasalpaajaa).

Tutkimus osoitti jo vuonna 1998 hypertension tehostetun hoidon vähentävän mikrovaskulaarikomplikaatioiden vaaraa 37 %:lla. Myös diabetekseen liittyvä kuolleisuus aleni 32 %:lla ja aivohalvaukset 44 %:lla.

Tehostetun ryhmän potilaista 884 osallistui tutkimuksen jälkeiseen 10 vuotta kestäneeseen seurantaan. Potilaat kävivät vuosittain kontrollissa 5 vuoden ajan. Heidän verenpainelääkityksiään ei kuitenkaan muutettu alkuperäisestä asetelmasta. Keskimääräinen seuranta-aika oli 8,6 vuotta tehostetun hoidon ryhmässä ja 8,4 vuotta kontrolliryhmässä.

Tulokset: Ryhmien välinen ero verenpainetasoissa hävisi 2 vuotta varsinaisen tutkimuksen päättymisen jälkeen. Tehostetun hoidon ryhmässä oli merkitsevästi vähemmän perifeerisiä valtimotautitapahtumia verrokkiryhmään verrattuna. Muutoin ryhmien välillä ei todettu merkittäviä eroja minkään alkuperäisen makro- tai mikrovaskulaarisen lopputapahtuman suhteen.

Tutkimus osoitti, että tehostetun hoidon hyöty häviää intervention jälkeen samalla, kun ero verenpaineessa häviää. Olennaista on siis hoitaa tehokkaasti diabeetikon verenpainetta kohti tavoitetasoa.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Seuraavassa on tarkasteltu satunnaistetut, kohonneen verenpaineen primääripreventiotyyppiset hoitotutkimukset, joissa oli mukana diabeetikkoja ja joiden hoitoperiaatteet pohjautuivat tiettyjen valmisteryhmien väliseen vertailuun. Pohjana oli meta-analyysi «Pahor M, Psaty BM, Alderman MH ym. Health outcomes associated with calcium antagonists compared with other first-line antihypertensive therapies: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lance»3 täydennettynä MEDLINE-haulla..

Tulokset diureetti vastaan beetasalpaaja

Meta-analyysissa «Lièvre M, Gueyffier F, Ekbom T ym. Efficacy of diuretics and beta-blockers in diabetic hypertensive patients. Results from a meta-analysis. The INDANA Steering Committee. Diabetes Care 2000;23 Suppl 2»4 vertailtiin tuloksia neljästä eri lumekontrolloidusta hoitotutkimuksesta (EWPHE, SHEP, STOP-H, HDFP), joissa ensivaiheen hoitona diabeetikoilla oli joko diureetti tai beetasalpaaja.

Analyysissä todettiin, että hypertensiiviset diabeetikot hyötyvät ensivaiheen hoidosta diureeteilla. Beetasalpaajista ei voitu tutkittavien pienen määrän vuoksi vetää johtopäätöksiä.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Tulokset diureetti/beetasalpaaja vastaan ACE:n estäjä

UKPDS-tutkimuksessa «Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39. UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ 1998;317:713-20 »5 verrattiin tehostetun hoidon ryhmän sisällä vielä alaryhmien, kaptopriilin ja atenololipohjaisen hoidon välisiä eroja, joita ei tutkimuksen eri päätetapahtumissa havaittu.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Ruotsalais-suomalaisessa Captopril Prevention Project -tutkimuksessa (CAPPP) «Hansson L, Lindholm LH, Niskanen L ym. Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Pr»6 verrattiin ACE:n estäjään (kaptopriili) pohjautuvan verenpainelääkityksen tehoa valtimotautitapahtumien estossa tavanomaiseen verenpainelääkitykseen (beetasalpaaja tai diureetti). Tutkimuksessa oli mukana noin 11 000 henkilöä, iältään 45–64 vuotta. Heistä 572:lla oli lähtötilanteessa diabetes. Hoidon tavoitetaso oli diastolinen verenpaineen laskeminen alle 90 mmHg:n.

Kuuden vuoden seuranta-aikana koko ryhmässä molemmat hoidot vähensivät sairastumisen vaaraa yhtä tehokkaasti. Diabeetikoilla sydän- ja verisuonitautitapahtumien määrä oli 3–4-kertainen ei-diabeetikkoihin verrattuna. Diabeetikoilla ACE:n estäjä ryhmässä vaaran vähenemä oli 41 % kaikissa valtimotautitapahtumissa, sydäninfarkteissa 66 % ja kokonais- ja sydänverisuonitautikuolleisuudessa 46 %:n ja 52 %:n alenemat beetasalpaaja-diureettipohjaiseen hoitoon verrattuna.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Iäkkäillä (70–84-vuotiailla) tehdyssä Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 (STOP-2) -tutkimuksessa «Hansson L, Lindholm LH, Ekbom T ym. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with Hypertensi»7 kaikki hoitovalinnat (beetasalpaaja ja/tai diureetti, kalsiuminsalpaaja, ACE:n estäjä) olivat yhtä tehokkaita sydän- ja verisuonitautien estossa myös hypertensiivisillä diabeetikoilla.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Tulokset kalsiumkanavan salpaaja vastaan ACE:n estäjä

The Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes -tutkimuksessa (ABCD) «Estacio RO, Jeffers BW, Hiatt WR ym. The effect of nisoldipine as compared with enalapril on cardiovascular outcomes in patients with non-insulin-dependent diabetes and hypertension. N Engl J Med 1998»8, «Estacio RO, Jeffers BW, Gifford N ym. Effect of blood pressure control on diabetic microvascular complications in patients with hypertension and type 2 diabetes. Diabetes Care 2000;23 Suppl 2:B54-64 »9 verrattiin lisäksi kalsiuminsalpaaja nisoldipiinia enalapriiliin. Ensimmäisessä 470 hypertoniapotilasta käsittävässä ala-analyysissä «Estacio RO, Jeffers BW, Hiatt WR ym. The effect of nisoldipine as compared with enalapril on cardiovascular outcomes in patients with non-insulin-dependent diabetes and hypertension. N Engl J Med 1998»8 raportoitiin viiden vuoden seurannassa sydäninfarktien ilmaantuminen, joita oli nisoldipiiniryhmässä 25 ja enalapriiliryhmässä 5 (vakioitu vaarasuhde 9,5). Lukuja on sittemmin korjattu. Myöhemmässä raportissa «Estacio RO, Jeffers BW, Gifford N ym. Effect of blood pressure control on diabetic microvascular complications in patients with hypertension and type 2 diabetes. Diabetes Care 2000;23 Suppl 2:B54-64 »9 kuolleisuudessa ei ollut eroja lääkeryhmien välillä tai eri fataalien tapahtumien kliinisissä alaryhmissä.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Eurooppalaisessa Fosinopril versus Amlodipine Cardiovascular Events Randomised Trial (FACET) -tutkimuksessa «Tatti P, Pahor M, Byington RP ym. Outcome results of the Fosinopril Versus Amlodipine Cardiovascular Events Randomized Trial (FACET) in patients with hypertension and NIDDM. Diabetes Care 1998;21:597-»10 havaittiin 380 diabeetikon aineistossa ACE:n estäjä ryhmällä (fosinopriili) 51 % pienempi valtimotautitapahtumien vaara verrattuna amlodipiiniryhmään. Tutkimusta on kritisoitu voimakkaasti menetelmällisten heikkouksien takia.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

STOP-2- tutkimuksessa «Hansson L, Lindholm LH, Ekbom T ym. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with Hypertensi»7 kalsiuminsalpaajapohjainen hoito oli yhtä tehokas alentamaan sydän- ja verisuonitautitapahtumia kuin ACE:n estäjä. ACE:n estäjä vähensi kuitenkin kalsiumkanavan salpaajaa enemmän sepelvaltimotautitapahtumia ja sydämen vajaatoimintaa.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Tulokset beetasalpaaja/diureetti vastaan kalsiumkanavan salpaaja

Ruotsalaisessa STOP-2-tutkimuksessa «Hansson L, Lindholm LH, Ekbom T ym. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with Hypertensi»7 kalsiumkanavan salpaajapohjainen hoito oli yhtä tehokas kuin beetasalpaaja/diureetti tai ACE:n estäjä sydän- ja verisuonitautien estossa myös hypertensiivisillä diabeetikoilla. Vastaavasti Nordic Diltiazem -tutkimuksessa (NORDIL) «Hansson L, Hedner T, Lund-Johansen P ym. Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and beta-blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Nor»11 kalsiumkanavan salpaajapohjainen hoito oli yhtä tehokas kuin diureetti/beetasalpaajapohjainen hoito.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

ACE:n estäjien asemaa vankentaa Heart Outcomes Prevention Ecaluation (HOPE) tutkimuksen tulokset (MICRO-HOPE) «Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investi»12. Peruskysymyksenä oli, voidaanko ACE:n estäjä ramipriilillä parantaa suuren sairastumisvaaran potilaiden ennustetta. Tutkimus oli ensimmäinen laatuaan. Kaikkiaan tutkimukseen osallistui lähes 10 000 potilasta, joista noin kolmasosalla oli diabetes. Diabeteksen lisäksi henkilöillä piti olla vähintään yksi seuraavista vaaratekijöistä: aikaisempi sydän- ja verisuonitauti (sepelvaltimotauti, aivohalvaus tai perifeerinen valtimotauti), kohonnut verenpaine tai lääkehoito, tupakointi, mikroalbuminuria, seerumin kolesteroli > 5,2 mmol/l tai HDL-kolesteroli < 0,9 mmol/l. Potilaat, joilla oli matala ejektiofraktio (< 40 %) tai sydämen vajaatoiminta, suljettiin pois tutkimuksesta. Potilaat satunnaistettiin joko lumelle tai ramipriilille tavoiteannoksen ollessa 10 mg. Keski-ikä oli 66 vuotta ja naisten osuus 27 %. Huomattava oli, että alle puolet potilaista oli hypertensiivisiä (58 ja 54 % hoito- ja lumeryhmissä vastaavasti) ja verenpaineen lähtöarvot olivat 141,7/80 ja 142,3/79,3 mmHg.

Ramipriiliryhmässä systolinen verenpaine laski 1,9 mmHg ja diastolinen 3,3 mmHg. Huolimatta niukasta verenpaineen laskusta diabeetikoilla ensisijainen päätetapahtuma sydän- ja verisuonitautisairastavuus väheni 25 % (277 vs 351 tapausta, p = 0,002). Myös kokonaiskuolleisuus väheni 24 %:lla (196 vs 248 tapausta, p = 0,004).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Johtopäätökset: Tiatsididiureettien asema on selkeä diabeetikkojen kohonneen verenpaineen hoidossa. Primääripreventiossa yksinomaan beetasalpaajiin pohjautuva hoitofilosofia ei ole aivan yhtä selkeä. Kuitenkin yhdistelmänä diureetin kanssa UKPDS:n «Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39. UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ 1998;317:713-20 »5 tulosten ja sepelvaltimotaudin manifestaatioiden hoidon näytön kannalta beetasalpaajia voidaan pitää yhtenä hoidon ensisijaisvaihtoehtoina. Lienee järkevää suosia diabeetikoilla beeta1-selektiivisiä beetasalpaajia. Perinteiseksi katsottava hoito diureeteilla ja beetasalpaajilla on sydän- ja verisuonitautisairastavuuden kannalta ilmeisesti yhtä tehokasta kuin ACE:n estäjien käyttö, mutta lisätutkimuksia asiasta kaivataan.

HOPE-tutkimus «Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investi»12 suuren sairastumisvaaran potilailla ei ollut varsinainen kohonneen verenpaineen hoitotutkimus, sillä hypertensiivisiä diabeetikkoja ei satunnaistettu erikseen eivätkä tulokset johtuneet ilmeisestikään kohonneen verenpaineen alentamisesta sinänsä. Tulokset puoltavat kuitenkin ACE:n estäjä ramipriilin käyttöä suuren sairastumisvaaran potilailla, joskin avoimeksi jäävät muiden ACE:n estäjien (luokka- vai ramipriilivaikutus) tai muiden verenpainelääkkeiden hyödyt vastaavanlaisessa tutkimusasetelmassa.

Diabeetikoilla verenpaineen tavoitetaso on siis keskeistä. Hoitotuloksen saavuttamiseksi tarvitaan useiden eri valmisteiden yhdistelmiä. Edelleen sekä tiatsididiureettien, beetasalpaajien, kalsiumkanavan salpaajien sekä ACE:n estäjien käyttöön pohjautuvalla hoidolla on saavutettu sydän- ja verisuonitautitapahtumien vähenemä, mutta diabeetikkojen lääkevalinnassa on huomioitava tehon ohella hoitomyöntyvyyteen, lisäsairauksiin ja taloudellisiin näkökohtiin liittyvät seikat. Eri valmisteita vertailevia tutkimuksia on valmistumassa lähivuosina, ja niissä on myös huomattava määrä diabeetikkoja mukana. Angiotensiinireseptorin salpaajista kliinisten tapahtumien vähenemiseen pohjautuvaa näyttöä ei ole vielä käytössä.

9 193 iältään 55–80-vuotiasta verenpainepotilasta, joilla oli EKG:n mukaan vasemman kammion hypertrofia, satunnaistettiin kaksoissokkoutetusti joko angiotensiini II antagonisti ATR-salpaaja losartaanille tai beetasalpaaja atenololille «Dahlöf B, Devereux RB, Kjeldsen SE ym. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lan»13. Molemmissa ryhmissä mukaan voitiin liittää ensin 12,5 mg hydroklooritiatsidia ja tarvittaessa kolmas verenpainelääke, jotta verenpainetavoite 140/90 mmHg saavutettiin. Tutkimuksen lopussa 73–77 % potilaista käytti tutkimuslääkitystä. Kaikkiaan ainoastaan 15 % tutkimuslääkkeellä olevista potilaista käytti tutkimuksen lopussa losartaania tai atenololia monoterapiana. Potilaiden lähtöverenpaine oli 174(14) / 98(9) mmHg. Verenpaine laski losartaaniryhmässä 30,2/16,6 mmHg ja atenololiryhmässä 29,1/16,8 mmHg.

Ensisijainen päätetapahtuma oli ei-fataali sydäninfarkti, ei-fataali aivohalvaus sekä kuolleisuus sydäninfarktiin, aivohalvaukseen, äkkikuolemaan, sydämen vajaatoimintaan tai muuhun verisuoniperäiseen tautiin.

Losartaani vähensi ensisijaisen päätetapahtuman riskiä koko aineistossa 13 % atenololiin verrattuna (p = 0,021) ja diabeetikoilla (n = 1 195) 24 % (p = 0,031) [R12]. Koko aineistossa ero selittyi pääasiallisesti vähäisemmällä aivohalvausriskillä ja diabeetikoilla vähäisemmällä verisuonitautikuolleisuusriskillä. Diabeetikoilla muun kuin verisuonitautikuoleman riski oli losartaaniryhmässä 42 % alhaisempi kuin atenololiryhmässä. Losartaani vähensi diabeteksen kehittymisriskiä 25 % (p = 0,001) atenololiin verrattuna.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Tämä teksti on linkitetty seuraaviin artikkeleihin:

  • Kohonnut verenpaine 1

Kirjallisuutta

  1. Patel A, ADVANCE Collaborative Group, MacMahon S ym. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007;370:829-40 «PMID: 17765963»PubMed
  2. Holman RR, Paul SK, Bethel MA ym. Long-term follow-up after tight control of blood pressure in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;359:1565-76 «PMID: 18784091»PubMed
  3. Pahor M, Psaty BM, Alderman MH ym. Health outcomes associated with calcium antagonists compared with other first-line antihypertensive therapies: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet 2000;356:1949-54 «PMID: 11130522»PubMed
  4. Lièvre M, Gueyffier F, Ekbom T ym. Efficacy of diuretics and beta-blockers in diabetic hypertensive patients. Results from a meta-analysis. The INDANA Steering Committee. Diabetes Care 2000;23 Suppl 2:B65-71 «PMID: 10860193»PubMed
  5. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39. UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ 1998;317:713-20 «PMID: 9732338»PubMed
  6. Hansson L, Lindholm LH, Niskanen L ym. Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) randomised trial. Lancet 1999;353:611-6 «PMID: 10030325»PubMed
  7. Hansson L, Lindholm LH, Ekbom T ym. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 study. Lancet 1999;354:1751-6 «PMID: 10577635»PubMed
  8. Estacio RO, Jeffers BW, Hiatt WR ym. The effect of nisoldipine as compared with enalapril on cardiovascular outcomes in patients with non-insulin-dependent diabetes and hypertension. N Engl J Med 1998;338:645-52 «PMID: 9486993»PubMed
  9. Estacio RO, Jeffers BW, Gifford N ym. Effect of blood pressure control on diabetic microvascular complications in patients with hypertension and type 2 diabetes. Diabetes Care 2000;23 Suppl 2:B54-64 «PMID: 10860192»PubMed
  10. Tatti P, Pahor M, Byington RP ym. Outcome results of the Fosinopril Versus Amlodipine Cardiovascular Events Randomized Trial (FACET) in patients with hypertension and NIDDM. Diabetes Care 1998;21:597-603 «PMID: 9571349»PubMed
  11. Hansson L, Hedner T, Lund-Johansen P ym. Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and beta-blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Nordic Diltiazem (NORDIL) study. Lancet 2000;356:359-65 «PMID: 10972367»PubMed
  12. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Lancet 2000;355:253-9 «PMID: 10675071»PubMed
  13. Dahlöf B, Devereux RB, Kjeldsen SE ym. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002;359:995-1003 «PMID: 11937178»PubMed
  14. Lindholm LH, Ibsen H, Dahlöf B ym. Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002;359:1004-10 «PMID: 11937179»PubMed
Käypä hoito -suositukset ovat riippumattomia, tutkimusnäyttöön perustuvia kansallisia hoitosuosituksia. Lue lisää
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS Kohonnut verenpaine
LINKKIEN TYYPIT JA VÄRIKOODIT
Kirjallisuusviite
Kuva
Linkki toiselle sivustolle
Lisätietoa
Näytönastekatsaus
PDF-tiedosto
PubMed-abstrakti
Taulukko