KH2014 Suositus KH2014 Suositus

Tulosta

Lääkevalinta diabeettisessa nefropatiassa

Näytönastekatsaukset
1.1.2000

Näytön aste: A

Diabeettisessa nefropatiassa ACE:n estäjät tai angiotensiinireseptorin (ATR) salpaajat ovat ensisijaisvalinta, koska ne vähentävät proteinuriaa ja hidastavat munuaistoiminnan heikkenemistä.

Kolmen meta-analyysin perusteella ACE:n estäjien proteinuriaa vähentävä vaikutus diabeettisessa nefropatiassa on suurempi kuin muilla verenpainetta alentavilla lääkkeillä «Gansevoort RT, Sluiter WJ, Hemmelder MH ym. Antiproteinuric effect of blood-pressure-lowering agents: a meta-analysis of comparative trials. Nephrol Dial Transplant 1995;10:1963-74»1, «Kasiske BL, Kalil RS, Ma JZ ym. Effects of antihypertensive therapy on the kidney in patients with diabetes: a meta-regression analysis. Ann Intern Med 1993;118:129-38»2, «Weidmann P, Schneider M, Bohlen L. Therapeutic efficacy of different antihypertensive drugs in human diabetic nephropathy: an updated meta-analysis. Nephrol Dial Transplant 1995;10:39-45»3. Ero ei selity erilaisella verenpaineen laskulla. Kalsiuminsalpaajista nifedipiinillä on heikompi proteinuriaa vähentävä vaikutus kuin muilla kalsiuminsalpaajilla «Gansevoort RT, Sluiter WJ, Hemmelder MH ym. Antiproteinuric effect of blood-pressure-lowering agents: a meta-analysis of comparative trials. Nephrol Dial Transplant 1995;10:1963-74»1, «Weidmann P, Schneider M, Bohlen L. Therapeutic efficacy of different antihypertensive drugs in human diabetic nephropathy: an updated meta-analysis. Nephrol Dial Transplant 1995;10:39-45»3.

CALM-tutkimuksessa ACE:n estäjä lisinopriilin ja ATR-salpaaja kandesartaanin proteinuriaa vähentävä teho tyypin 1 diabeteksessa, joilla oli mikroalbuminuria, oli yhtä hyvä vuoden seuranta-aikana «Mogensen CE, Neldam S, Tikkanen I ym. Randomised controlled trial of dual blockade of the renin-angiotensin system in patients with hypertension, microalbuminuria, and non-insulin dependent diabetes: »4.

Parvingin ym. tutkimuksessa (IRMA II) «Parving H-H, Lehnert H, Brochner-Mortensen J ym. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345:870-8»5 590 hypertensiivistä potilasta, joilla oli tyypin 2 diabetes ja mikroalbuminuria, satunnaistettiin ATR-salpaaja irbesartaani- (150 – 300 mg/vrk) tai plasebohoidolle 2 vuoden seuranta-ajaksi. Irbesartaani vähensi annosriippuvaisesti merkittävästi proteinuriaa (39 % ja 70 % vähentyminen 150 mg:n ja 300 mg:n annoksilla lumeeseen verrattuna); vaikutus ei selittynyt verenpainetta alentavilla vaikutuksilla.

Lewisin tutkimuksessa «Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP, Rohde RD, for the Collaborative Study Group. The effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy. N Engl J Med 1993;329:1456-62»6 verrattiin kolmen vuoden seuranta-aikana ACE:n estäjä kaptopriilia (n = 207) lumelääkkeeseen (n = 202) lisättynä muuhun verenpainetta alentavaan lääkitykseen potilailla, joilla oli tyypin 1 diabetes ja nefropatia (proteinuria >= 500 mg/vrk ja S-kreat >= 221 µmol/l). Kaptopriilihoitoon liittyi 50 %:n vähentyminen ensisijaisessa päätetapahtumassa (kuolema, dialyysihoitoon tai munuaissiirtoon joutuminen); tulos ei selittynyt pelkästään verenpaine-eroilla kaptopriili- ja lumelääkeryhmien välillä.

Micro-HOPE-tutkimuksessa (3 577 diabetespotilasta, HOPE-tutkimuksen alaryhmä) «The Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MI»7 ACE:n estäjä ramipriili vähensi primäärisen päätetapahtuman esiintyvyyttä 22 % (p = 0004; sydäninfarktien väheneminen 22 %, aivohalvausten väheneminen 33 %, kardiovaskulaarikuolemien vähentyminen 37 %, kokonaiskuolleisuuden vähentyminen 24 %, revaskularisaation tarpeen vähentyminen 17 %) sekä nefropatian kehittymistä 24 % (p = 0.027) 4 – 5 vuoden seuranta-aikana lumelääkitykseen (muuhun lääkitykseen lisättynä) verrattuna.

Potilailla, joilla oli tyypin 1 diabetes ja nefropatia, ACE:n estäjällä hoidetuilla (enalapriili, n = 22, vs metoprololi, n = 18, useimmilla furosemidiin kombioituna) virtsan albumiinieritys oli 60 % pienempi metoprololiryhmään verrattuna «Björck S, Mulec H, Johnsen SA ym. Renal protective effect of enalapril in diabetic nephropathy. BMJ 1992;304:339-43»8. Enalapriiliryhmässä GFR (glomerular filtration rate) pieneni 2.0 ml/min/vuosi (SD 3.2) vs. 5.6 (SD 5.9) ml/min/vuosi metoprololiryhmässä.

Ravidin ym. «Ravid M, Savin H, Jutrin I ym. Long-term stabilizing effect of angiotensin-converting enzyme inhibition on plasma creatinine and on proteinuria in normotensive type II diabetic patients. Ann Intern Me»9 tutkimuksessa verrattiin ACE:n estäjä enalapriilin (n = 49) ja lumeeseen (n = 45) vaikutusta mikroalbuminuriaan ja seerumin kreatiniinitasoon tyypin 2 diabeetikoilla 5 vuoden seuranta-aikana. Lääkitykseen lisättiin tarvittaessa nifedipiini. Vaikutus oli edullisempi proteinuriaan (p < 0.05) ja kreatiniinitasoihin (p < 0.05) enalapriiliryhmässä lumeeseen verrattuna.

Parving ym. «Parving H-H, Rossing P, Hommel E, Smidt UM. Angiotensin-converting enzyme inhibition in diabetic nephropathy: ten years´ experience. Am J Kidney Dis 1995;26:99-107»10 seurasivat 18 hypertensiivistä insuliinista riippuvaista diabeetikkoa hoidettuna ACE:n estäjällä (kaptopriili) ja diureeteilla sekä tarvittaessa nifedipiinillä keskimäärin 8.9 vuoden ajan. Diabeettisen nefropatian luonnolliseen kulkuun verrattuna ACE:n estäjä laski verenpainetta (p < 0.001) ja albuminuriaa (p < 0.01) sekä hidasti GFR:n heikkenemistä.

RENAAL-tutkimuksessa «Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D ym. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001;345:861-9»11 verrattiin ATR-salpaaja losartaania (n = 751) lumelääkkeeseen (n = 762) lisättynä muuhun verenpainetta alentavaan lääkitykseen potilailla, joilla oli tyypin 2 diabetes ja nefropatia (proteinuria ja alentunut kreatiniinipuhdistuma). Vaara saada ensisijainen päätetapahtuma (seerumin kreatiniinipitoisuuden kaksinkertaistuminen, loppuvaiheen munuaissairaus tai kuolema) oli lumeryhmään verrattuna 16 % pienempi (p = 0.02) losartaaniryhmässä; vastaavasti vaaran pienentyminen seerumin kreatiniinipitoisuuden kaksinkertaistumiselle oli 25 % (p = 0.006) ja loppuvaiheen munuaissairaudelle (dialyysihoito tai munuaissiirto) 28 % (p = 0.002). Tulos ei selittynyt erilaisilla verenpainetasoilla. Kokonais- tai kardiovaskulaarikuolleisuuden suhteen lume- tai losartaaniryhmät eivät eronneet keskenään, mutta toissijaisena päätetapahtumana vaara joutua sairaalahoitoon sydämen vajaatoiminnan takia väheni 32 % (P = 0.005) losartaaniryhmässä plaseboon verrattuna.

IDNT-tutkimuksessa «Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR ym. for the Collaborative Study Group. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N »12 randomisoitiin 1715 hypertensiivistä potilasta, joilla oli tyypin 2 diabetes ja nefropatia, ATR-salpaaja irbesartaani- (300 mg x 1), kalsiumkanavan salpaaja amlodipiini- (10 mg x 1) tai plaseboryhmään, tarvittaessa muun lääkityksen ohella. Seuranta-aika oli 2.6 vuotta. Irbesartaanihoito vähensi 20 % (lumeeseen verrattuna, p = 0.02; 23 %:n vähentyminen amlodipiiniryhmään verrattuna, p = 0.006) ensisijaisen päätetapahtuman (seerumin kreatiniinitason kaksinkertaistuminen, loppuvaiheen munuaissairaus, tai kuolema) vaaraa. Lumeryhmään verattuna vaara seerumin kreatiniinitason kaksinkertaistumiseen väheni 33 % (p = 0.003) ja loppuvaiheen munuaissairaus 23 % (p = 0.07). Kokonais- tai kardiovaskulaarikuolleisuuden suhteen lume-, amlodipiini- tai irbesartaaniryhmät eivät eronneet keskenään.

Kommentti: ACE:n estäjillä näyttö renoprotektiivisuudesta diabeettisessa nefropatiassa on selvin tyypin 1 diabeteksessa, vastaavasti ATR-salpaajilla tyypin 2 diabeteksessa. Tällä perusteella suositellaan reniini-angiotensiini-järjestelmää estäviä lääkkeitä, joko ACE:n estäjiä tai ATR-salpaajia, ensisijaislääkkeiksi alentamaan verenpainetta diabeettisen nefropatian yhteydessä «Hostetter TH. Prevention of end-stage renal disease due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345:910-2»13. Molemmilla lääkeaineryhmillä näyttää olevan myös verenpaineen laskuun liittymätöntä renoprotektiivista vaikutusta.

Tanskassa vuosina 1993 – 2001 tehdyssä avoimessa rinnakkaistutkimuksessa satunnaistettiin 160 tyypin 2 diabeetikkoa tavanomaiseen hoitoon kansallisten hoitosuositusten mukaan (n=80) tai tehostettuun hoitoon (n=80) «Gæde P, Vedel P, Parving H-H, Pedersen O. Intensified multifactorial intervention in patients with type 2 diabetes mellitus and microalbuminuria: the Steno type 2 randomised study. Lancet 1999:353;617»14, «Gæde P, Vedel P, Larsen N ym. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with Type 2 diabetes. N Engl J Med 2003:348;383-93»15. Tutkimukseen otettiin mukaan diabeetikot, joilla oli vähintään neljässä näytteessä (24 t:n virtsankeräys) kuudesta mikroalbuminuria 30 – 300 mg/24h. Tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, jotka olivat yli 65-vuotiaita tai alle 40-vuotiaita, joilla oli stimuloitu C-peptidipitoisuus <600 mmol/L 6 min kuluttua laskimonsisäisestä glukagoni-injektiosta (1 mg), haiman vajaatoiminta tai haiman vaajatoiminnasta johtuva diabetes, alkoholin väärinkäyttö, ei-diabeettinen munuaissairaus, syöpä tai vakava sairaus, jonka vuoksi elinaika odotus oli alle neljä vuotta.

Tavanomaisessa hoidossa potilaan oma yleislääkäri hoiti Tanskan lääkäriliiton (Danish Medical Association) suositusten (ilmestynyt 1988, päivitetty 2000) mukaan potilaan multippeleja riskitekijöitä. Omalääkärillä oli mahdollisuus lähettää potilas erikoislääkärin konsultaatioon. Tehostetussa hoidossa tehtiin monitekijäinen interventio, jossa tavoitteena oli verenpaine <140/85 mmHg (päivitetyn suosituksen ilmestymisen jälkeen <130/80 mmHg), glykoitunut hemoglobiini (Hb-A1c) <6.5 %, seerumin kokonaiskolesteroli <4.9 mmol/l (päivitetyn suosituksen ilmestymisen jälkeen <4.5 mmol/l), seerumin triglyseridiarvo <1.7 mmol/l, hoito ACE-estäjällä verenpainetasosta huolimatta (ekvivalenttiannos kaptopriilille 50 mg x 2 tai, jos kontraindisoitu niin ATR-salpaaja ekvivalenttiannos losartaanille 50 mg x 2) sekä aspiriinihoito potilaille, joilla oli ollut iskeeminen sydän- ja verisuonitapahtuma (päivitetyn suosituksen ilmestymisen jälkeen kaikille).

Elintapamuutoksissa tavoitteena oli, että rasvoista saatu energiamäärä on alle 30 prosenttia päivittäisestä kokonaisenergiatarpeesta, ravinnosta saatu tyydyttyneiden rasvojen osuus on alle 10 prosenttia päivän kokonaisenergiatarpeesta. Lisäksi suositeltiin kevyttä tai kohtuukuormitteista liikuntaa vähintään 3-5 kertaa viikossa, ja kaikille tupakoitsijoille sekä heidän puolisoilleen tarjottiin mahdollisuutta osallistua tupakasta vieroituskurssille. Tavoitteisiin pyrittiin soveltamalla oppimisterapeuttisesti (behavioraalisesti) elintapamuutoksia.

Lisäksi interventioon kuului tarvittaessa asteittainen lääkehoidon tehostaminen. Jos potilaan Hb-A1c-arvoa ei saatu elintapamuutoksilla kolmen kuukauden aikana arvoon <6.5 %, niin ensimmäisessä vaiheessa ylipainoisille (BMI >25 kg/m2) aloitettiin metformiini (maks. 1 g x 2) ja normaalipainoisille sekä ylipainoisille, joilla oli jokin kontraindikaatio metformiinin aloittamiselle, gliklatsidi (maks. 160 mg x 2), toisessa vaiheessa lääkitykseen lisättiin liikapainoisille gliklatsidi ja normaalipainoisille metformiini ja kolmannessa vaiheessa, jos Hb-A1c oli >7.0 % maksimaalisella oraalisella lääkityksellä, aloitettiin iltainsuliini (NPH) ja samalla ylipainoisilta lopetettiin gliklatsidi ja normaalipainoisilta metformiini (jollei kyseinen lääke ollut ainoa oraalinen diabeteslääke) sekä neljännessä vaiheessa insuliinia annettiin 2-4 kertaa päivässä, jos iltainsuliiniannos nousi >80 IU/pvä.

Kohonneen verenpaineen hoitoon lisättiin tarvittaessa (verenpaine >140/85 mmHg kahdessa peräkkäisessä mittauksessa) ACE:n estäjän rinnalle tiatsidi, Ca-salpaaja ja beetasalpaaja. Dyslipidemioita (S-kol >5.0 mmol/l tai kombinoitu dyslipidemia) hoidettiin atorvastatiinilla (maks. 80 mg tai ekvivalentilla annoksella toista statiinia) ja fibraatteja käytettiin isoloidussa hypertriglyseridemiassa (S-tg >4.0 mmol/l). Interventioryhmän hoito toteutettiin diabetekseen erikoistuneella vastaanotolla. Keskimäärin interventioryhmässä tarjottiin erikoislääkärin konsultaatiota kolmen kuukauden välein.

Ensisijaisina päätetapahtumina olivat fataalit sydän- ja verisuonitapahtumat, ei-fataalit sydäninfarktit, ei-fataalit aivohalvaukset, revaskularisaatio ja iskemian vuoksi tehdyt amputaatiot sekä periferisen ateroskleroottisen valtimotaudin vuoksi tehdyt verisuonikirurgiset leikkaukset.

Keskimääräinen seuranta-aika oli 7.8 vuotta. 2 % potilaista jäi pois seurannasta. Seurannan aikana 53 (66 %) potilasta tavanomaisen hoidon ryhmästä tapasi ainakin kerran diabeteksen hoitoon erikoistuneen lääkärin, keskimääräinen vuosittainen käyntimäärä oli 3. Ryhmien välillä oli selkeä ero muutoksessa tutkimuksen lopussa Hb-A1c-arvoissa (interventio –0.5 + 0.2 %, + SD vs. kontrolli 0.2 + 0.3 %, p<0.001), plasman glukoosiarvoissa (-2.9 + 0.4 mmol/l vs. –1.0 + 0.6 mmol/l, p<0.001 ), seerumin rasva-arvoissa (kokonaiskolesteroli –1.3 + 0.1 mmol/l vs. –0.08 + 0.2 mmol/l, p<0.001; LDL-kolesteroli –1.2 + 0.1 mmol/l vs. –0.3 + 1.15 mmol/l, p<0.001; triglyseridit –0.5 + 0.15 mmol/l vs. 0.1 + 0.5 mmol/l, p=0.015) sekä systolisessa (-14 + 2 mmHg vrt. –3 + 3 mmHg, p<0.001) ja diastolisessa (-12 + 2 mmHg vrt. –8 + 2 mmHg, p=0.006) verenpaineessa.

Kaikkiaan 118 sydän- ja verisuonitapahtumaa kirjattiin tutkimuksen aikana, joista 85 oli 35 potilaalla tavanomaisen hoidon ryhmästä ja 33 tapahtumaa 19 potilaalla intensiivisen hoidon ryhmästä (hazard ratio HR 0.47, 9 5%:n luottamusväli, LV 0.24-0.73, p=0.008). Diabeettinen nefropatia oli yleisempää tavanomaisen hoidon ryhmässä (HR 0.5, 0.29-0.86, p=0.01). Hypoglykemioiden esiintymisessä ei ollut merkitsevää eroa ryhmien välillä.

Pohjois-Euroopassa 39 keskuksessa satunnaistettiin 250 potilasta, joilla oli tyypin 2 diabetes ja varhaisvaiheen nefropatia sekä hieman tai kohtalaisesti kohonnut verenpaine, saamaan joko ATR-salpaaja telmisartaania 80 mg/pvä (n=120) tai ACE-estäjää enalapriilia 20 mg/pvä (n=130) «Barnett AH, Bain SC, Bouter P ym. for Diabetics Exposed to Telmisartan and Enalapril Study Group. Angiotensin-receptor blockade versus converting-enzyme inhibition in type 2 diabetes and nephropathy. »16. Aiempi verenpainelääkitys lopetettiin ja lisälääkitys sallittiin kahden kuukauden kuluttua tutkimuksen alusta, jos verenpaine oli yli 160/100 mmHg. Ensisijaisena päätetapahtumana oli glomerulusfiltraation muutos (tutkimusjakson viimeinen arvo vrt. lähtötilanne) ja toissijaisina päätetapahtumina olivat vuoden aikana tapahtunut glomerulusfiltraation muutos, seerumin kreatiinin pitoisuus, albumiinin eritys virtsaan, verenpaine, munuissairauden ja sydän- ja verisuonisairauksien ilmaantuvuus sekä kokonaiskuolleisuus. Seuranta-aika oli 5 vuotta. Seurannasta jäi pois 33 %. Glomerulusfiltraation nettomuutos tutkimuksen aikana oli -3.0 ml/min/1.73 m2 (95 %:n luottamusväli, LV -7.6 – 1.6 ml/min/1.73m2). Systolinen verenpaine laski keskimäärin telmisartaaniryhmässä 6.9 mmHg ja enalapriiliryhmässä 2.9 mmHg (LV -8.5-0.5 mmHg). Sivuvaikutusten ja sydän- ja verisuonitautien ilmaantuvuuden sekä kokonais- tai kardiovaskulaarikuolleisuuden suhteen telmisartaani- ja enalapriiliryhmät eivät eronneet keskenään.

Kirjallisuutta

  1. Gansevoort RT, Sluiter WJ, Hemmelder MH ym. Antiproteinuric effect of blood-pressure-lowering agents: a meta-analysis of comparative trials. Nephrol Dial Transplant 1995;10:1963-74
  2. Kasiske BL, Kalil RS, Ma JZ ym. Effects of antihypertensive therapy on the kidney in patients with diabetes: a meta-regression analysis. Ann Intern Med 1993;118:129-38
  3. Weidmann P, Schneider M, Bohlen L. Therapeutic efficacy of different antihypertensive drugs in human diabetic nephropathy: an updated meta-analysis. Nephrol Dial Transplant 1995;10:39-45
  4. Mogensen CE, Neldam S, Tikkanen I ym. Randomised controlled trial of dual blockade of the renin-angiotensin system in patients with hypertension, microalbuminuria, and non-insulin dependent diabetes: the candesartan and lisinopril microalbuminuria (CALM) study. BMJ 2000;321:1440-4
  5. Parving H-H, Lehnert H, Brochner-Mortensen J ym. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345:870-8
  6. Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP, Rohde RD, for the Collaborative Study Group. The effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy. N Engl J Med 1993;329:1456-62
  7. The Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Lancet 2000;355:253-9
  8. Björck S, Mulec H, Johnsen SA ym. Renal protective effect of enalapril in diabetic nephropathy. BMJ 1992;304:339-43
  9. Ravid M, Savin H, Jutrin I ym. Long-term stabilizing effect of angiotensin-converting enzyme inhibition on plasma creatinine and on proteinuria in normotensive type II diabetic patients. Ann Intern Med 1993;118:577-81
  10. Parving H-H, Rossing P, Hommel E, Smidt UM. Angiotensin-converting enzyme inhibition in diabetic nephropathy: ten years´ experience. Am J Kidney Dis 1995;26:99-107
  11. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D ym. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001;345:861-9
  12. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR ym. for the Collaborative Study Group. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345:851-60
  13. Hostetter TH. Prevention of end-stage renal disease due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345:910-2
  14. Gæde P, Vedel P, Parving H-H, Pedersen O. Intensified multifactorial intervention in patients with type 2 diabetes mellitus and microalbuminuria: the Steno type 2 randomised study. Lancet 1999:353;617-22
  15. Gæde P, Vedel P, Larsen N ym. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with Type 2 diabetes. N Engl J Med 2003:348;383-93
  16. Barnett AH, Bain SC, Bouter P ym. for Diabetics Exposed to Telmisartan and Enalapril Study Group. Angiotensin-receptor blockade versus converting-enzyme inhibition in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2004;351:1952-61
Käypä hoito -suositukset ovat riippumattomia, tutkimusnäyttöön perustuvia kansallisia hoitosuosituksia. Lue lisää
LINKKIEN TYYPIT JA VÄRIKOODIT
Kirjallisuusviite
Kuva
Linkki toiselle sivustolle
Lisätietoa
Näytönastekatsaus
PDF-tiedosto
PubMed-abstrakti
Taulukko