Tulosta

Botulinumtoksiini servikaalisen dystonian hoidossa

Näytönastekatsaukset
25.8.2016
Lauri Soinne

Näytön aste: A

Botulinumtoksiini vähentää selkeästi kipua ja toimintahäiriötä servikaalisessa dystoniassa.

Tutkimuksia on tehty pääasiallisesti botulinumtoksiini-serotyypeillä A ja B. Merkittävä osa tutkimuksista on avoimia. Toksiini A:lla tehdyt kaksoissokkotutkimukset ovat enimmäkseen pieniä aineistoltaan (19–75 potilasta) «Gelb DJ, Lowenstein DH, Aminoff MJ. Controlled trial of botulinum toxin injections in the treatment of spasmodic torticollis. Neurology 1989;39:80-4 »1], «Tsui JK, Eisen A, Stoessl AJ ym. Double-blind study of botulinum toxin in spasmodic torticollis. Lancet 1986;2:245-7 »2, «Jankovic J, Orman J. Botulinum A toxin for cranial-cervical dystonia: a double-blind, placebo-controlled study. Neurology 1987;37:616-23»3, «Blackie JD, Lees AJ. Botulinum toxin treatment in spasmodic torticollis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1990;53:640-3 »4, «Greene P, Kang U, Fahn S ym. Double-blind, placebo-controlled trial of botulinum toxin injections for the treatment of spasmodic torticollis. Neurology 1990;40:1213-8»5, «Lorentz IT, Subramaniam SS, Yiannikas C. Treatment of idiopathic spasmodic torticollis with botulinum toxin A: a double-blind study on twenty-three patients. Mov Disord 1991;6:145-50 »6, «Moore AP, Blumhardt LD. A double blind trial of botulinum toxin "A" in torticollis, with one year follow up. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1991;54:813-6 »7, «Poewe W, Deuschl G, Nebe A ym. What is the optimal dose of botulinum toxin A in the treatment of cervical dystonia? Results of a double blind, placebo controlled, dose ranging study using Dysport. Ger»8.

Arvioidut tutkimustulokset ovat johdonmukaisesti positiivisia, vain kahdessa objektiivinen näyttö jää merkitsevyystason alapuolelle ensisijaisesti potilasvalinnan ja arviointijärjestelmän vuoksi «Gelb DJ, Lowenstein DH, Aminoff MJ. Controlled trial of botulinum toxin injections in the treatment of spasmodic torticollis. Neurology 1989;39:80-4 »1, «Jankovic J, Orman J. Botulinum A toxin for cranial-cervical dystonia: a double-blind, placebo-controlled study. Neurology 1987;37:616-23»3. Valtaosassa kipu on otettu huomioon yhtenä tulosmuuttujana. Kahdessa suurimmassa seurantatutkimuksessa kivun intensiteetti lievittyi 76–93 %:lla. Hoito oli pääsääntöisesti hyvin siedetty, yleisimpänä haittana on raportoitu dysfagiaa «Gelb DJ, Lowenstein DH, Aminoff MJ. Controlled trial of botulinum toxin injections in the treatment of spasmodic torticollis. Neurology 1989;39:80-4 »1, «Blackie JD, Lees AJ. Botulinum toxin treatment in spasmodic torticollis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1990;53:640-3 »4, «Greene P, Kang U, Fahn S ym. Double-blind, placebo-controlled trial of botulinum toxin injections for the treatment of spasmodic torticollis. Neurology 1990;40:1213-8»5, «Moore AP, Blumhardt LD. A double blind trial of botulinum toxin "A" in torticollis, with one year follow up. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1991;54:813-6 »7, «Poewe W, Deuschl G, Nebe A ym. What is the optimal dose of botulinum toxin A in the treatment of cervical dystonia? Results of a double blind, placebo controlled, dose ranging study using Dysport. Ger»8. Teho ja haittavaikutukset tulivat tutkimuksissa yleensä esiin annokseen korreloivina. Yhtenä metodisena ongelmana on mittayksiköiltään poikkeavien toksiinivalmisteiden käyttö «Sampaio C, Ferreira JJ, Simões F ym. DYSBOT: a single-blind, randomized parallel study to determine whether any differences can be detected in the efficacy and tolerability of two formulations of botu»9. Meta-analyyttista tarkastelua vaikeuttavat myös erot potilasaineistoissa ja tulosmittareissa.

Laaja meta-analyysi, jossa on ollut käytössä myös julkaisematonta tutkimusmateriaalia, toteaa botulinumtoksiini A:n pääosin hyvätasoisen näytön valossa tehokkaaksi ja turvalliseksi «Costa J, Espírito-Santo C, Borges A ym. Botulinum toxin type A therapy for blepharospasm. Cochrane Database Syst Rev 2005;:CD004900 »10. Tähän mennessä on myös saatu monikeskusrekisteristä havainnoivaa tietoa, joka vahvistaa aiempaa tutkimusnäyttöä avoimessa seurannassa «Jankovic J, Adler CH, Charles D ym. Primary results from the cervical dystonia patient registry for observation of onabotulinumtoxina efficacy (CD PROBE). J Neurol Sci 2015;349:84-93 »11, «Charles PD, Adler CH, Stacy M ym. Cervical dystonia and pain: characteristics and treatment patterns from CD PROBE (Cervical Dystonia Patient Registry for Observation of OnabotulinumtoxinA Efficacy). »12.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Toksiini B:llä tehdyissä hyvälaatuisissa 3 keskeisessä satunnaistetussa kontrolloidussa kaksoissokkoutetussa monikeskustutkimuksessa tutkittiin ja seurattiin yhteensä 308:aa potilasta, joilla oli yli vuoden kestänyt servikaalinen dystoniaoireisto, vahvuudeltaan vähintään 20 pistettä arvioituna spesifillä dystonia-asteikolla (Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale, TWSTRS). Tärkein muuttuja oli TWSTRS-summa (4 viikkoa) ja sekundaarisina sen osa-alueet (oireiston vaikeus, haitta ja kipu). Lisäksi arvioitiin kipua VAS-asteikolla ja vastetta hoitoon potilaan ja tutkijan riippumattomilla arvioilla. Arviot ja kliininen kontrolli suoritettiin 2 ja 4 viikon sekä 2, 3 ja 4 kuukauden kuluttua hoidosta.

Suurimmassa faasi II tutkimuksessa (n = 122; 67 % naisia, 33 % miehiä, ikä 19–81 vuotta) potilaista 21 % oli resistenttejä botulinumtoksiini A:lle «Lew MF, Adornato BT, Duane DD ym. Botulinum toxin type B: a double-blind, placebo-controlled, safety and efficacy study in cervical dystonia. Neurology 1997;49:701-7 »13. Heidät arvottiin 4 ryhmään. 1. hoitopäivänä käsiteltiin relevantit lihakset käyttäen 3 eri toksiinivahvuutta: 2 500 (n = 31), 5 000 (n = 31), 10 000 yksikköä (n = 30) tai lumetta (n = 30). Dystonisa-asteikolla nähtiin tilastollisesti merkitsevä paraneminen lumeeseen verrattuna (p = 0,0001) kaikissa ryhmissä 4 viikon kohdalla ja positiivinen annos-vastesuhde (p = 0,0001). Tulos oli analoginen myös sekundaarimuuttujien kohdalla (esim. kipu, p = 0,0004). Merkitsevyystasot laskivat hivenen 8 viikon kohdalla ja tämän jälkeen jyrkästi. Tavallisimmat haittavaikutukset olivat kuiva suu ja dysfagia, jotka myös korreloivat annokseen. Vakavia lääkkeeseen liittyviä haittatapahtumia ei havaittu.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Faasi III:n kaksoissokkoutetussa monikeskustutkimuksessa «Brashear A, Lew MF, Dykstra DD ym. Safety and efficacy of NeuroBloc (botulinum toxin type B) in type A-responsive cervical dystonia. Neurology 1999;53:1439-46 »14 (n = 109, 61 % naisia, 39 % miehiä, keski-ikä 56 vuotta), joka hyödynsi samaa sisäänotto- ja arviointiprotokollaa, käytettiin joko lumetta (n = 36) tai 5 000 (n = 36) tai 10 000 yksikön (n = 37) botulinumtoksiini B -annosta. Potilaat olivat botulinumtoksiini A -responsiivisia. Toisen faasi III:n 77 potilasta olivat botulinumtoksiini A -resistenttejä (n = 77), ja käytetty hoitoannos oli 10 000 yksikköä botulinumtoksiinia tai lumetta «Jankovic J, Adler CH, Charles D ym. Primary results from the cervical dystonia patient registry for observation of onabotulinumtoxina efficacy (CD PROBE). J Neurol Sci 2015;349:84-93 »11.

Kummassakin tutkimuksessa botuliinitoksiiniryhmän tulos oli positiivinen, ja vaste korkeampaan annokseen oli hieman parempi. Kokonaisuutena tutkijat pitävät botulinumtoksiini B:n tehoa ja turvallisuutta osoitettuna «Lew MF, Brashear A, Factor S. The safety and efficacy of botulinum toxin type B in the treatment of patients with cervical dystonia: summary of three controlled clinical trials. Neurology 2000;55:S29-»15.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Tämä teksti on linkitetty seuraaviin artikkeleihin:

  • Niskakipu (aikuiset) 1

Myös botulinumtoksiini B:llä tehdyistä tutkimuksista on tehty meta-analyysi «Marques RE, Duarte GS, Rodrigues FB ym. Botulinum toxin type B for cervical dystonia. Cochrane Database Syst Rev 2016;:CD004315 »16, joka toteaa sen tehokkaaksi ja turvalliseksi kervikaalisen dystonian hoidossa. Toistaiseksi ei ole olemassa tutkimusnäyttöä, jonka perusteella botulinumtoksiini A:n ja B:n tehoa voitaisiin verrata keskenään «Costa J, Borges A, Espírito-Santo C ym. Botulinum toxin type A versus botulinum toxin type B for cervical dystonia. Cochrane Database Syst Rev 2005;:CD004314 »17. Käytännössä toksiini A on ensisijainen «Albanese A, Abbruzzese G, Dressler D ym. Practical guidance for CD management involving treatment of botulinum toxin: a consensus statement. J Neurol 2015;262:2201-13 »18.

Kahdessa tutkimuksessa on käytetty aiemminkin toksiini A:ta menestyksellisesti saaneita (toisessa jatkosarja avoin), mikä viittaa siihen, että hoidon teho saattaa useimmilla potilailla säilyä «Costa J, Borges A, Espírito-Santo C ym. Botulinum toxin type A versus botulinum toxin type B for cervical dystonia. Cochrane Database Syst Rev 2005;:CD004314 »17 Toksiini B:llä tehdyt pidempiaikaiset sarjat ovat kontrolloimattomia, mutta niiden tulokset ovat samansuuntaiset «Marques RE, Duarte GS, Rodrigues FB ym. Botulinum toxin type B for cervical dystonia. Cochrane Database Syst Rev 2016;:CD004315 »16.

Kommentit:

Heterogeeninen joukko tutkimuksia, osa otokseltaan pieniä, osa hyvätasoisia, johdonmukaisesti tukevat asiantuntevan tahon antaman botulinumtoksiinihoidon hyvää määräaikaista tehoa servikaalisessa dystoniassa, mukaan lukien tilaan assosioituva kipu.

Kirjallisuutta

  1. Gelb DJ, Lowenstein DH, Aminoff MJ. Controlled trial of botulinum toxin injections in the treatment of spasmodic torticollis. Neurology 1989;39:80-4 «PMID: 2642616»PubMed
  2. Tsui JK, Eisen A, Stoessl AJ ym. Double-blind study of botulinum toxin in spasmodic torticollis. Lancet 1986;2:245-7 «PMID: 2874278»PubMed
  3. Jankovic J, Orman J. Botulinum A toxin for cranial-cervical dystonia: a double-blind, placebo-controlled study. Neurology 1987;37:616-23 «PMID: 3561773»PubMed
  4. Blackie JD, Lees AJ. Botulinum toxin treatment in spasmodic torticollis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1990;53:640-3 «PMID: 2213040»PubMed
  5. Greene P, Kang U, Fahn S ym. Double-blind, placebo-controlled trial of botulinum toxin injections for the treatment of spasmodic torticollis. Neurology 1990;40:1213-8 «PMID: 2199847»PubMed
  6. Lorentz IT, Subramaniam SS, Yiannikas C. Treatment of idiopathic spasmodic torticollis with botulinum toxin A: a double-blind study on twenty-three patients. Mov Disord 1991;6:145-50 «PMID: 2057005»PubMed
  7. Moore AP, Blumhardt LD. A double blind trial of botulinum toxin "A" in torticollis, with one year follow up. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1991;54:813-6 «PMID: 1955900»PubMed
  8. Poewe W, Deuschl G, Nebe A ym. What is the optimal dose of botulinum toxin A in the treatment of cervical dystonia? Results of a double blind, placebo controlled, dose ranging study using Dysport. German Dystonia Study Group. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998;64:13-7 «PMID: 9436721»PubMed
  9. Sampaio C, Ferreira JJ, Simões F ym. DYSBOT: a single-blind, randomized parallel study to determine whether any differences can be detected in the efficacy and tolerability of two formulations of botulinum toxin type A--Dysport and Botox--assuming a ratio of 4:1. Mov Disord 1997;12:1013-8 «PMID: 9399229»PubMed
  10. Costa J, Espírito-Santo C, Borges A ym. Botulinum toxin type A therapy for blepharospasm. Cochrane Database Syst Rev 2005;:CD004900 «PMID: 15674969»PubMed
  11. Jankovic J, Adler CH, Charles D ym. Primary results from the cervical dystonia patient registry for observation of onabotulinumtoxina efficacy (CD PROBE). J Neurol Sci 2015;349:84-93 «PMID: 25595221»PubMed
  12. Charles PD, Adler CH, Stacy M ym. Cervical dystonia and pain: characteristics and treatment patterns from CD PROBE (Cervical Dystonia Patient Registry for Observation of OnabotulinumtoxinA Efficacy). J Neurol 2014;261:1309-19 «PMID: 24752807»PubMed
  13. Lew MF, Adornato BT, Duane DD ym. Botulinum toxin type B: a double-blind, placebo-controlled, safety and efficacy study in cervical dystonia. Neurology 1997;49:701-7 «PMID: 9305326»PubMed
  14. Brashear A, Lew MF, Dykstra DD ym. Safety and efficacy of NeuroBloc (botulinum toxin type B) in type A-responsive cervical dystonia. Neurology 1999;53:1439-46 «PMID: 10534248»PubMed
  15. Lew MF, Brashear A, Factor S. The safety and efficacy of botulinum toxin type B in the treatment of patients with cervical dystonia: summary of three controlled clinical trials. Neurology 2000;55:S29-35 «PMID: 11188982»PubMed
  16. Marques RE, Duarte GS, Rodrigues FB ym. Botulinum toxin type B for cervical dystonia. Cochrane Database Syst Rev 2016;:CD004315 «PMID: 27176573»PubMed
  17. Costa J, Borges A, Espírito-Santo C ym. Botulinum toxin type A versus botulinum toxin type B for cervical dystonia. Cochrane Database Syst Rev 2005;:CD004314 «PMID: 15674940»PubMed
  18. Albanese A, Abbruzzese G, Dressler D ym. Practical guidance for CD management involving treatment of botulinum toxin: a consensus statement. J Neurol 2015;262:2201-13 «PMID: 25877834»PubMed
Käypä hoito -suositukset ovat riippumattomia, tutkimusnäyttöön perustuvia kansallisia hoitosuosituksia. Lue lisää
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS Niskakipu (aikuiset)
LINKKIEN TYYPIT JA VÄRIKOODIT
Kirjallisuusviite
Kuva
Linkki toiselle sivustolle
Lisätietoa
Näytönastekatsaus
PDF-tiedosto
PubMed-abstrakti
Taulukko