Tulosta

Antibiootin merkitys akuutin otiitin oireiden häviämisessä

Näytönastekatsaukset
6.9.2017
Terho Heikkinen ja Marjo Renko

Näytön aste: A

Antimikrobilääkitys nopeuttaa hieman akuutin otiitin oireiden häviämistä hoidon alussa.

Mygindin ym. «Mygind N, Meistrup-Larsen KI, Thomsen J ym. Penicillin in acute otitis media: a double-blind placebo-controlled trial. Clin Otolaryngol Allied Sci 1981;6:5-13 »1 tutkimuksessa oli mukana 149 lasta (ikäjakauma 1–10 vuotta), jotka saivat akuutin otiitin hoidoksi joko penisilliiniä (55 mg/kg/vrk 7 päivän ajan; n = 72) tai lumetta (n = 77); lasten satunnaistamisesta hoitoryhmiin ei löydy mainintaa. Lasten vanhemmat pitivät päivittäin kirjaa lasten oireista.

Korvakipua esiintyi 2. hoitopäivänä penisilliiniryhmän lapsilla merkitsevästi vähemmän kuin lumeryhmässä (21 vs. 38 %).

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Van Buchemin «van Buchem FL, Dunk JH, van't Hof MA. Therapy of acute otitis media: myringotomy, antibiotics, or neither? A double-blind study in children. Lancet 1981;2:883-7 »2 ym. tutkimuksessa 87 lasta satunnaistettiin saamaan joko amoksisilliinia (250 mg x 3 viikon ajan; n = 47) tai lumetta (n = 40). Lasten ikä vaihteli 2–12 vuoden välillä (mediaani-ikä 5 vuotta).

1 vuorokauden kuluttua hoidon aloituksesta 72 % lapsista kummassakin ryhmässä oli kivuttomia. 1 viikon kuluttua jonkinlaista korvakipua raportoitiin vielä 10 %:lla lumeryhmässä ja 6 %:lla amoksisilliiniryhmässä (ero ei tilastollisesti merkitsevä).

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kaleidan ym. «Kaleida PH, Casselbrant ML, Rockette HE ym. Amoxicillin or myringotomy or both for acute otitis media: results of a randomized clinical trial. Pediatrics 1991;87:466-74 »3 tutkimuksessa 536 lasta, joilla oli lieväoireinen akuutti otiitti, hoidettiin joko amoksisilliinilla (40 mg/kg/vrk; n = 263) tai lumeella (n = 273) 2 viikon ajan. Kummassakin ryhmässä noin puolet lapsista oli alle 2-vuotiaita (ikäjakauma tutkimuksessa 7 kuukautta – 12 vuotta).

Lapsia seurattiin vuoden ajan, ja tänä aikana amoksisilliiniryhmän lapsilla diagnosoitiin 522 ja lumeryhmän lapsilla 527 akuuttia otiittia. 2 ensimmäisen hoitovuorokauden jälkeen korvakipua tai korkeaa kuumetta esiintyi amoksisilliiniryhmässä 3,9 %:ssa tapauksista ja lumeryhmässä 7,7 %:ssa (p = 0,009). Analysoitaessa oireita erikseen alle ja yli 2-vuotiaiden ikäryhmissä ero oli merkitsevä ainoastaan yli 2-vuotiailla lapsilla (alle 2-vuotiaat: 6,5 vs. 9,8 %, p = 0,24; yli 2-vuotiaat: 0,5 vs. 5,5 %, p = 0,005).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Burke ym. «Burke P, Bain J, Robinson D ym. Acute red ear in children: controlled trial of non-antibiotic treatment in general practice. BMJ 1991;303:558-62 »4 hoitivat 232 akuuttia otiittia sairastavaa lasta (ikäjakauma 3–10 vuotta) joko amoksisilliinilla (125 mg x 3; n = 114) tai lumeella (n = 118) 1 viikon ajan. Lasten vanhemmat pitivät päiväkirjaa lasten oireista.

Antibioottiryhmässä lapset olivat itkuisia merkitsevästi lyhyemmän ajan kuin lumeryhmässä (0,5 vs. 1,4 päivää, p < 0,001). Sen sijaan korvakivun kestossa ei ollut eroja ryhmien välillä (2,8 vs. 3,3 päivää, p = 0,36). Huono hoitovaste (oireiden jatkuminen tai uusiutuminen) todettiin 1. viikon aikana 17 lapsella (14,4 %) lumeryhmässä, mutta vain 2 lapsella (1,8 %) antibioottiryhmässä (odds ratio 8,2; 95 % luottamusväli 1,9–34,7).

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Appelmanin ym. «Appelman CL, Claessen JQ, Touw-Otten FW ym. Co-amoxiclav in recurrent acute otitis media: placebo controlled study. BMJ 1991;303:1450-2 »5 tutkimuksessa satunnaistettiin 121 lasta (keski-ikä 4 vuotta) saamaan joko amoksisilliini-klavulaanihappoa (n = 67) tai lumetta (n = 54) 1 viikon ajan.

3 päivän kuluttua hoidon aloituksesta korvakipua, kuumetta tai molempia esiintyi 16 %:lla antibioottiryhmässä ja 19 %:lla lumeryhmässä (p = 0,38).

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Damoiseauxin ym. «Damoiseaux RA, van Balen FA, Hoes AW ym. Primary care based randomised, double blind trial of amoxicillin versus placebo for acute otitis media in children aged under 2 years. BMJ 2000;320:350-4 »6 tutkimuksessa oli mukana 240 lasta (ikä 6 kuukautta–2 vuotta), jotka saivat hoidoksi joko amoksisilliinia (40 mg/kg/vrk, 10 pv, n = 117) tai lumelääkettä (n = 123). Lisäksi kaikki lapset saivat nenään annosteltavaa dekongestanttia (oksimetatsoliini) 3 kertaa päivässä.

Tutkimukseen muuten sopivista lapsista 27 jätettiin kokonaan satunnaistamatta, koska he lääkärin arvion mukaan tarvitsivat joka tapauksessa antibioottia. Näin ollen on mahdollista, että tutkimuksesta suljettiin pois vaikeaoireisimmat potilaat, joiden mukanaolo olisi saattanut merkittävästi muuttaa tuloksia.

4 päivän kuluttua hoidon alusta oireet jatkuivat vielä 59 %:lla amoksisilliiniryhmässä ja 72 %:lla lumeryhmässä (ero 13 %; 95 % luottamusväli 1–25 %, P = 0,03). 11 päivän kohdalla huono hoitovaste todettiin amoksisilliiniryhmässä 64 %:lla ja lumeryhmässä 70 %:lla (ero 6 %, luottamusväli -6–18 %, P = 0,35). Kuumeen kesto oli lumeryhmässä 3 päivää ja lääkeryhmässä 2 päivää (P = 0,004). Lumeryhmän lapset käyttivät kipulääkkeitä lähes 2 kertaa enemmän kuin amoksisilliinia saaneet (4,1 vs. 2,3 annosta, P = 0,004).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Little ym. «Little P, Gould C, Williamson I ym. Pragmatic randomised controlled trial of two prescribing strategies for childhood acute otitis media. BMJ 2001;322:336-42 »7 vertailivat 2 erilaista antibioottistrategiaa: hoidon aloitus (amoksisilliini) heti diagnoosin jälkeen tai vasta 3 vuorokauden kuluttua (jos se oli silloin vanhempien mielestä enää tarpeen). Mukana oli 315 akuuttia otiittia sairastavaa lasta (ikä 6 kuukautta – 10 vuotta), jotka diagnoosin selvittyä satunnaistettiin jompaankumpaan ryhmään (18 % lapsista kieltäytyi satunnaistamisesta). Viivästettyyn antibioottihoitoon satunnaistetuista vain 24 % (36/150) lopulta nouti reseptin tutkimusvastaanotolta.

Heti antibiootin saaneilla taudin kesto oli 1,1 päivää lyhyempi (95 % luottamusväli 0,54–1,48 pv), levottomien öiden määrä oli vähäisempi (ero 0,72 yötä, luottamusväli 0,30–1,13) ja he käyttivät vähemmän parasetamolia (ero 0,52 annosta, luottamusväli 0,26–0,79).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Le Sauxin satunnaistetussa, lumekontrolloidussa työssä vuodelta 2005 «Le Saux N, Gaboury I, Baird M ym. A randomized, double-blind, placebo-controlled noninferiority trial of amoxicillin for clinically diagnosed acute otitis media in children 6 months to 5 years of age.»9 verrattiin amoksisilliinia annoksella 60 mg/kg/vrk lumelääkkeeseen yli 500 iältään 6 kuukauden – 5 vuoden ikäisellä lapsella. Tutkimuksen heikkoutena oli se, että vain 61,7 %:lla oli lähtötilanteessa välikorvateritettä tympanometrilla tutkittuna.

Koko aineistoa tarkasteltaessa 2. päivänä amoksisillinia saaneista oli kuumetta 14,6 %:lla ja lumetta saaneista 31,2 %:lla (P < 0,001). Kivun suhteen vastaavat luvut olivat 22,0 vs. 33,2 % (P = 0,005). Tämä näkyi myös kipulääkkeiden käytössä. 2 viikon kohdalla oireettomia oli 92,8 % amoksisilliinia saaneista ja 84,2 % lumetta saaneista (abs ero -8,6 %; 95 % luottamusväli -14,4 – -3,0). Ero oli hieman suurempi 2–5-vuotiailla kuin alle 2-vuotiailla. Erityisesti 2–5-vuotialla poikkeava tympanometria tutkimuksen alkaessa ennusti hyötyä antibiootista (OR 6,7; 95 % luottamusväli 1,85–24,18).

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Hobermanin ja kumppaneiden työssä «Hoberman A, Paradise JL, Rockette HE ym. Treatment of acute otitis media in children under 2 years of age. N Engl J Med 2011;364:105-15 »10 (2011) 291 iältään 6–23 kuukauden ikäistä äkillistä välikorvatulehdusta sairastavaa lasta satunnaistettiin saamaan joko amoksisilliini-klavulaanihappoa (90 mg/kg/vrk) tai lumelääkettä 10 vuorokauden ajan. Päävastemuuttuja oli aika oireettomuuteen mitattuna oirepisteillä.

Niistä lapsista, jotka saivat amoksisilliini-klavulaanihappoa, oireet hävisivät 2 ensimmäisen päivän aikana pysyvästi 20 %:lla, kun taas lumeryhmässä vastaava luku oli 14 %. 4 päivän aikana oireet hävisivät antibioottia saaneista 41 %:lla ja lumeryhmässä 36 %:lla (P = 0,04). Myös keskimääräiset oirepisteet ensimmäisten 7 vuorokauden aikana olivat matalammat amoksisilliini-klavulaanihappoa saaneilla (P = 0,02). Keskimääräiset oirepisteet 10–12 vuoroauden kuluttua diagnoosista olivat antibioottiryhmässä 1,59 ± 0,21 ja lumeryhmässä 2,46 ± 0,20, ero 0,87; 95 % luottamusväli 0,29–1,45; P = 0,003.

Hoidon epäonnistuminen otoskopiassa havaitulla tärykalvolöydöksellä mitattuna oli harvinaisempaa antibioottiryhmässä (4 %) verrattuna lumeryhmään (23 %, P < 0,001). Yhdelle lumeryhmän potilaalle tuli mastoidiitti. Antibioottiryhmässä ripulia ilmaantui 25 %:lle ja lumeryhmässä 15 %:lle. Oksentelua oli molemmissa ryhmissä 8 %:lla, ja vaippaihottumaa todettiin antibioottiryhmässä 51 %:lla ja lumeryhmässä 35 %:lla. Suun sammasta oli antibioottiryhmässä 5 %:lla mutta ei kenelläkään lumeryhmässä.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Hobermannin työn kanssa samaan aikaan julkaistussa suomalaisessa työssä «Tähtinen PA, Laine MK, Huovinen P ym. A placebo-controlled trial of antimicrobial treatment for acute otitis media. N Engl J Med 2011;364:116-26 »11 (2011) tutkittiin 6–35 kuukaudenikäisiä lapsia, joilla oli äkillinen välikorvatulehdus. Heidät satunnaistettiin saamaan hoidoksi amoksisilliini-klavulaanihappoa 40 mg/kg/vrk (161 lasta) tai lumetta (158) 7 vuorokauden ajan. Hoidon teho mittarina käytettiin yhdistelmävastemuuttujaa "hoidon epäonnistuminen", joka koostui oireista, otoskopialöydöksestä ja haittavaikutuksista.

Antibioottia saaneista lapsista hoito epäonnistui 18,6 %:lla ja lumetta saaneista 44,9 %:lla. Ero ryhmien välillä oli merkitsevä jo hoidon 3. päivänä. Kipulääkkeen käytön suhteen ryhmät eivät eronneet. Poissaoloja päivähoidosta ja vanhemmilla työstä oli merkitsevästi vähemmän antibioottiryhmässä verrattuna kontrolliryhmään. Runsas ripuli ilmaantui 12 %:lle antibioottiryhmässä ja 3 %:lle lumeryhmässä ja runsas oksentelu 1 %:lle antibioottia saaneista ja 3 %:lle lumetta saaneista. Ihottumaa oli antibioottiryhmässä 9 %:lla ja 3 %:lla lumeryhmässä.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Samasta aineistosta on tehty myös analyysi «Tähtinen PA, Laine MK, Ruuskanen O ym. Delayed versus immediate antimicrobial treatment for acute otitis media. Pediatr Infect Dis J 2012;31:1227-32 »15, jossa verrattiin niitä 161 lasta, joiden hoito amoksisilliini-klavulaanihapolla aloitettiin heti diagnoosin jälkeen ja niitä 53 lasta, jotka saivat ensin lumetta ja sitten keskimäärin 48 tunnin kuluttua amoksisilliini-klavulaanihappoa.

Molemmissa ryhmissä lapset paranivat lopulta yhtä hyvin. Niillä lapsilla, joilla antibiootti aloitettiin 48 tuntia diagnoosin jälkeen, oli pidempään kuumetta, korvakipua, väsymystä ja huonoa ruokahalua. Vanhempien työstä poissaolo oli pidempi myöhäisen aloituksen ryhmässä (2,1 vs. 1,2 päivää, P = 0,03).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Korvaoireita tutkittiin sekundaarisena vastemuuttujana myös Tapiaisen «Tapiainen T, Kujala T, Renko M ym. Effect of antimicrobial treatment of acute otitis media on the daily disappearance of middle ear effusion: a placebo-controlled trial. JAMA Pediatr 2014;168:635-41 »12 tuoreessa lumekontrolloidussa, satunnaistetussa tutkimuksessa, jossa päävastemuuttujana oli välikorvaeritteen kesto. Tutkimukseen otettiin yhteensä 84 iältään 6 kuukauden – 15 vuoden ikäistä lasta, joista 42 sai 7 vuorokautta amoksisiillini-klavulaanihappoa (40 mg/kg/vrk) ja 42 vastaavasti lumetta.

Antibiootti nopeutti korvakivun häviämistä keskimäärin 1 vuorokaudella. 5 vuorokauden kuluttua diagnoosista kenelläkään antibioottiryhmän lapsista ei ollut enää korvakipua, mutta lumeryhmässä sitä esiintyi 17 %:lla (P = 0,004). NNT korvakivulle 5 vuorokauden kohdalla oli 5,8 (95 % luottamusväli 3,05–13,5). Kuumeessa tai kipulääkkeiden käytössä ei havaittu merkitseviä eroja.

Vuonna 2015 tehdyssä Cochrane-katsauksessa «Venekamp RP, Sanders S, Glasziou PP ym. Antibiotics for acute otitis media in children. Cochrane Database Syst Rev 2013;:CD000219 »13 yhdistettiin 13 satunnaistetun, lumekontrolloidun teollistuneessa maassa tehdyn korkealaatuisen tutkimuksen aineisto (3 401 lasta ja 3 938 episodia). Lumehoitoon verrattaessa antimikrobilääkitys ei vähentänyt kipua ensimmäisten 24 tunnin kohdalla, mutta myöhemmin kyllä (NNT 30 päivinä 3–4 ja NNT 7 päivinä 10–12).

Poikkeava tympanometria 2–4 viikon kuluttua diagnoosista on harvinaisempi antibiootilla hoidetuilla lapsilla (NNT 11). Myös perforaatioihin ja vastakkaisen korvan tulehtumiseen hoidon aikana saadaan pientä tehoa. Vakaviin infektiokomplikaatioihin tai uusiutumisiin ei antibioottihoidon todettu vaikuttavan. Suolisto-oireet ja ihottuma olivat tavallisempia niillä, joilla antibiootti aloitettiin heti (NNTH 9).

Kun yksilödata analysoitiin uudelleen 6 parhaasta tutkimuksesta, näytti siltä, että antimikrobihoito on tehokkain alle 2-vuotiailla molemminpuolista välikorvatulehdusta sairastavilla potilailla (NNT 4) ja lapsilla, joilla oli vuotava välikorvatulehdus (NNT 3). Kuitenkaan ikä yksin ei vaikuttanut tuloksiin.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Tämä teksti on linkitetty seuraaviin artikkeleihin:

  • Välikorvatulehdus (lasten äkillinen) 1

Kommentit

Tasokkaita lumekontrolloituja tutkimuksia antibiootin vaikutuksesta välikorvatulehdusoireisiin on tehty 5 «Kaleida PH, Casselbrant ML, Rockette HE ym. Amoxicillin or myringotomy or both for acute otitis media: results of a randomized clinical trial. Pediatrics 1991;87:466-74 »3, «Damoiseaux RA, van Balen FA, Hoes AW ym. Primary care based randomised, double blind trial of amoxicillin versus placebo for acute otitis media in children aged under 2 years. BMJ 2000;320:350-4 »6, «Rovers MM, Glasziou P, Appelman CL ym. Antibiotics for acute otitis media: a meta-analysis with individual patient data. Lancet 2006;368:1429-35 »8, «Tähtinen PA, Laine MK, Huovinen P ym. A placebo-controlled trial of antimicrobial treatment for acute otitis media. N Engl J Med 2011;364:116-26 »11, «Tapiainen T, Kujala T, Renko M ym. Effect of antimicrobial treatment of acute otitis media on the daily disappearance of middle ear effusion: a placebo-controlled trial. JAMA Pediatr 2014;168:635-41 »12, ja näissä kaikissa välikorvatulehdusta sairastavan lapsen oireet ovat olleet hieman vähäisempiä, jos lasta on hoidettu antibiootilla lumeeseen verrattuna. Tutkimuksista 2 on tehty amoksisilliinilla (40 mg/kg/vrk), 2 amoksisilliini-klavulaanihapolla annoksella 40 mg/kg/vrk ja 1 amoksisilliini-klavulaanihapolla annoksella 90 mg/kg/vrk. Vanhemmissa tutkimuksissa «Kaleida PH, Casselbrant ML, Rockette HE ym. Amoxicillin or myringotomy or both for acute otitis media: results of a randomized clinical trial. Pediatrics 1991;87:466-74 »3, «Damoiseaux RA, van Balen FA, Hoes AW ym. Primary care based randomised, double blind trial of amoxicillin versus placebo for acute otitis media in children aged under 2 years. BMJ 2000;320:350-4 »6 tulosta on saattanut laimentaa eli ryhmien välistä eroa pienentää se, että vaikeimmin oireilevat lapset oli suljettu vertailusta pois, ja mukana on ollut vain lieväoireisia lapsia. Uusimman meta-analyysin mukaan antibiootin vaikutus oireisiin on suurin päivinä 2–6 «Venekamp RP, Sanders S, Glasziou PP ym. Antibiotics for acute otitis media in children. Cochrane Database Syst Rev 2013;:CD000219 »13.

Suurin osa välikorvatulehduksia aiheuttavista pneumokokeista, hemofiluksista ja streptokokeista on herkkiä penisilliinille ja amoksisilliinille. Beetalaktamaasia tuottavat hemofilukset ja moraxella ovat pääsääntöisesti herkkiä amoksisilliini-klavulaanihapolle, ja penisilliiniherkkyydeltään alentuneet pneumokokit ovat herkkiä suuremmalle annokselle amoksisilliinia. Penisilliinistä ei ole lumekontrolloituja tutkimuksia välikorvatulehduksen hoidossa, eikä amoksisilliinia ja amoksisilliini-klavulaanihappoa ole verrattu keskenään. Myöskään amoksisilliinin tehosta erisuuruisilla annoksilla ei ole tehty vertailevia satunnaistettuja tutkimuksia välikorvatulehduksen hoidossa.

Haittavaikutuksia on kaikissa tutkimuksissa havaittu enemmän antibioottiryhmässä verrattuna lumeryhmään. Amoksisilliinin ja amoksisilliini-klavulaanihapon haitoista on julkaistu meta-analyysi 2015 «Gillies M, Ranakusuma A, Hoffmann T ym. Common harms from amoxicillin: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials for any indication. CMAJ 2015;187:E21-31 »14. Siinä yhdistettiin 43 tutkimusta, joista 27 tutkittiin amoksisilliinin, 17 amoksisilliini-klavulaanihapon ja yhdessä molempien haittavaikutuksia. Ripuli on ollut tavallisin haittavaikutus, ja sen määritelmä ja ilmaantuminen on vaihdellut kovasti eri tutkimuksissa. Meta-analyysin mukaan amoksisilliini ei lisännyt ripulin todennäköisyyttä lainkaan lumelääkkeeseen verrattuna, kun taas amoksisilliini-klavulaanihappo lisäsi ripulin ilmaantumista riskisuhteella 3,3 (95 % luottamusväli 2,2–4,4). Jotta 1 hoidetulle ilmaantuu haittavaikutuksena ripuli, tulee amoksisilliini-klavulaanihappohoitoa antaa 10 potilaalle (NNH 10; 95 % luottamusväli 6–17). Sekä amoksisilliini että amoksisilliini-klavulaanihappo lisäävät kandidiaasin riskiä yhtä paljon, mutta kummankaan käyttö ei lisää oksentelun tai ihottuman riskiä merkitsevästi.

Kirjallisuutta

  1. Mygind N, Meistrup-Larsen KI, Thomsen J ym. Penicillin in acute otitis media: a double-blind placebo-controlled trial. Clin Otolaryngol Allied Sci 1981;6:5-13 «PMID: 6791864»PubMed
  2. van Buchem FL, Dunk JH, van't Hof MA. Therapy of acute otitis media: myringotomy, antibiotics, or neither? A double-blind study in children. Lancet 1981;2:883-7 «PMID: 6117681»PubMed
  3. Kaleida PH, Casselbrant ML, Rockette HE ym. Amoxicillin or myringotomy or both for acute otitis media: results of a randomized clinical trial. Pediatrics 1991;87:466-74 «PMID: 2011422»PubMed
  4. Burke P, Bain J, Robinson D ym. Acute red ear in children: controlled trial of non-antibiotic treatment in general practice. BMJ 1991;303:558-62 «PMID: 1912887»PubMed
  5. Appelman CL, Claessen JQ, Touw-Otten FW ym. Co-amoxiclav in recurrent acute otitis media: placebo controlled study. BMJ 1991;303:1450-2 «PMID: 1773154»PubMed
  6. Damoiseaux RA, van Balen FA, Hoes AW ym. Primary care based randomised, double blind trial of amoxicillin versus placebo for acute otitis media in children aged under 2 years. BMJ 2000;320:350-4 «PMID: 10657332»PubMed
  7. Little P, Gould C, Williamson I ym. Pragmatic randomised controlled trial of two prescribing strategies for childhood acute otitis media. BMJ 2001;322:336-42 «PMID: 11159657»PubMed
  8. Rovers MM, Glasziou P, Appelman CL ym. Antibiotics for acute otitis media: a meta-analysis with individual patient data. Lancet 2006;368:1429-35 «PMID: 17055944»PubMed
  9. Le Saux N, Gaboury I, Baird M ym. A randomized, double-blind, placebo-controlled noninferiority trial of amoxicillin for clinically diagnosed acute otitis media in children 6 months to 5 years of age. CMAJ 2005;172:335-41 «PMID: 15684116»PubMed
  10. Hoberman A, Paradise JL, Rockette HE ym. Treatment of acute otitis media in children under 2 years of age. N Engl J Med 2011;364:105-15 «PMID: 21226576»PubMed
  11. Tähtinen PA, Laine MK, Huovinen P ym. A placebo-controlled trial of antimicrobial treatment for acute otitis media. N Engl J Med 2011;364:116-26 «PMID: 21226577»PubMed
  12. Tapiainen T, Kujala T, Renko M ym. Effect of antimicrobial treatment of acute otitis media on the daily disappearance of middle ear effusion: a placebo-controlled trial. JAMA Pediatr 2014;168:635-41 «PMID: 24797294»PubMed
  13. Venekamp RP, Sanders S, Glasziou PP ym. Antibiotics for acute otitis media in children. Cochrane Database Syst Rev 2013;:CD000219 «PMID: 23440776»PubMed
  14. Gillies M, Ranakusuma A, Hoffmann T ym. Common harms from amoxicillin: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials for any indication. CMAJ 2015;187:E21-31 «PMID: 25404399»PubMed
  15. Tähtinen PA, Laine MK, Ruuskanen O ym. Delayed versus immediate antimicrobial treatment for acute otitis media. Pediatr Infect Dis J 2012;31:1227-32 «PMID: 22760531»PubMed
Käypä hoito -suositukset ovat riippumattomia, tutkimusnäyttöön perustuvia kansallisia hoitosuosituksia. Lue lisää
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS Välikorvatulehdus (lasten äkillinen)
LINKKIEN TYYPIT JA VÄRIKOODIT
Kirjallisuusviite
Kuva
Linkki toiselle sivustolle
Lisätietoa
Näytönastekatsaus
PDF-tiedosto
PubMed-abstrakti
Taulukko