Takaisin Tulosta

Kohonneen kehon lämpötilan yhteys aivoinfarktipotilaan ennusteeseen

Lisätietoa aiheesta
Juha Huhtakangas
1.7.2016
  • Lievä lämmönnousu on tavallista aivoinfarktin akuutissa vaiheessa myös ilman infektiota «Reith J, Jørgensen HS, Pedersen PM ym. Body temper...»1.
  • Iskeeminen vaurio ja kallonsisäinen paine riippuvat voimakkaasti lämpötilasta: korkea lämpötila korreloi hemorragiseen muutokseen, ödeemaan, kallonsisäiseen paineeseen ja huonoon ennusteeseen «Reith J, Jørgensen HS, Pedersen PM ym. Body temper...»1, «Castillo J, Dávalos A, Marrugat J ym. Timing for f...»2, «Schwab S, Schwarz S, Spranger M ym. Moderate hypot...»3.
  • Koska kohonneeseen kehon lämpötilaan liittyy aivoinfarktipotilailla huonompi toipumisennuste «Reith J, Jørgensen HS, Pedersen PM ym. Body temper...»1, «Castillo J, Dávalos A, Marrugat J ym. Timing for f...»2, «Saini M, Saqqur M, Kamruzzaman A ym. Effect of hyp...»4, «Phipps MS, Desai RA, Wira C ym. Epidemiology and o...»5, «den Hertog HM, van der Worp HB, van Gemert HM ym. ...»6, «Prasad K, Krishnan PR. Fever is associated with do...»7, «Lees JS, Mishra NK, Saini M ym. Low body temperatu...»8, «Tiainen M, Meretoja A, Strbian D ym. Body temperat...»9, «Kim SH, Saver JL. Initial body temperature in isch...»10, on jo 37,5 °C ylittävää kehon lämpötilaa syytä alentaa aktiivisesti «Lees JS, Mishra NK, Saini M ym. Low body temperatu...»8 sekä selvittää ja hoitaa kuumeen syynä mahdollisesti olevat infektiot.
  • Tutkimuksessa «Saini M, Saqqur M, Kamruzzaman A ym. Effect of hyp...»4 selvitettiin 5 305 aivoinfarktipotilaalta (VISTA-tietokannasta) kehon lämpötila tulovaiheessa, 8, 24, 48, 72 tunnin ja 7 vuorokauden kuluttua. Sekoittavina tekijöinä otettiin huomioon ikä, sukupuoli, sydäninfarkti, kohonnut verenpaine, diabetes, rtPA-hoito, tupakointi ja tulovaiheen NIHSS-pisteytys. Hypertermia määriteltiin kehon lämpötilaksi yli 37,2 °C. Toipuminen arvioitiin 90 vuorokauden kuluttua mRS:n perusteella jakaen potilaat hyvän (mRS ≤ 2) ja huonon (mRS < 2) ennusteen ryhmiin.
    • Monimuuttuja-analyysissa kohonneen kehon lämpötilan vaikutus huonon ennusteen osalta oli seuraava: tulovaihe OR 0,9 (95 % luottamusväli 0,7–1,1); 8 tunnin kuluttua OR 1,9 (1,3–2,7); 24 tunnin kuluttua OR 1,2 (1,0–1,6); 48 tunnin kuluttua 1,7 (1,2–2,3); 72 tunnin kuluttua OR 2,7 (1,9–3,8) ja 7 vuorokauden kuluttua 4,5 (2,7–7,5).
    • Johtopäätöksenä todetaan kohonneen kehon lämpötilan assosioituvan huonoon ennusteeseen. Uutena havaintona todetaan, että viivästynyt hypertermia assosioituu huonoon ennusteeseen enemmän kuin varhaisina tunteina aivoinfarktin jälkeen todettu hypertermia.
  • Tutkimuksessa «Phipps MS, Desai RA, Wira C ym. Epidemiology and o...»5 selvitettiin takautuvasti viiteen yhdysvaltalaiseen sairaalaan aivoinfarktin tai TIA-kohtauksen takia hoitoon vuosina 1998–2003 tulleilta potilailta kuumejaksot, niiden määrä ja kesto. Kuumeeksi määriteltiin kehon lämpötila 100,0°F tai yli (≥ 37,8°C). Lisäksi potilaiden kuumeilu pisteytettiin, ja potilaat jaettiin sen perusteella ryhmiin: ei kuumetta, alhainen kuume, keskiverto kuume ja korkea kuume. Sekoittavina tekijöinä otettiin huomioon ikä, etninen tausta, oheissairastavuus (Charlson comorbidity scale), oireiden paheneminen ennen sisäänottoa, aiempi toimintakyky, tulovaiheen hoidonrajauspäätökset, tulovaiheen NIHSS, aivoinfarktin alatyyppi (aterotromboottinen, kardioembolinen, lakunaarinen, muu, luokittelematon), aivokuvauksessa todettu aivoödeema, tulovaiheen hypoksia (saturaatio < 90 % tai PaO2 < 60 mmHG), tulovaiheessa keuhkokuvauksessa todettu keuhkokuume, tulovaiheen painehaavauma, kuumetta-alentavien lääkkeiden käyttö, muokattu akuutti fysiologinen ikä, krooninen terveysarvio APACHE III pisteytyksen mukaan ja sairaalahoidon kesto. Yhdistetty päätetapahtuma oli sairaalakuolema tai siirto hoivakotiin. Myös hoivapalvelua kotona tarvitsevat luettiin tähän ryhmään.
    • Monimuuttaja-analyysissa todettiin yhdistetyn päätetapahtuman assosioituvan kuumetapahtumaan riippumattomasti OR 2,7 (95 % luottamusväli 1,6–4,4). Kuumeen vaikeusaste vaikutti myös huonoon ennusteeseen seuraavasti OR mukaan: alhainen kuume OR 1,2 (0,7–2,2); keskiverto kuume OR 3,9 (1,9–8,2) ja korkea kuume OR 6,7 (3,6–12,7).
    • Johtopäätöksenä todetaan kuumeen nousun iskeemisen aivoverenkiertohäiriön jälkeen assosioituvan potilaan huonoon ennusteeseen. Lisäksi korkea kuume ja matalan kuumeen pitkittyminen assosioituvat huonoon ennusteeseen ja vähintään kuusinkertaistavat riskin huonoon ennusteeseen. Kuumetta-alentavien lääkkeiden käytöllä ei ollut vaikutusta ennusteeseen (P = 0,49).
  • Tutkimuksen «den Hertog HM, van der Worp HB, van Gemert HM ym. ...»6 tarkoitus oli selvittää 12 tunnin kuluttua sairaalaan tulosta mitatun kehon lämpötilan ja jatkossa lämpötilan muutoksen 24 tunnin kuluttua vaikutusta funktionaaliseen ennusteeseen ja kuolemaan Hollannissa hoidetuilla aivoinfarkti- (88 %) ja aivoverenvuotopotilailla (12 %). Merkittäväksi katsottiin kehon lämpötilan nousu 1°C verran. PAIS-tutkimus oli satunnaistettu kaksoisokkoutettu lumekontrolloitu kliininen monikeskustutkimus, jossa tutkimuspotilaat satunnaistettiin saamaan 6 g parasetamolia päivittäin. Kehon lämpötila mitattiin korvasta tai rektaalisella mittarilla. Primäärinen päätetapahtuma oli mRS > 2 kolmen kuukauden kuluttua. Sekundaarinen päätetapahtuma oli kuolema 3 kuukauden kuluttua.
    • Monimuuttuja-analyysissa mukautuksessa otettiin huomioon logistisessa regressioanalyysissa ikä, sukupuoli, tulovaiheen NIHSS-pisteytys, aivoverenkiertohäiriön tyyppi (infarkti/vuoto), aivoinfarktin alatyyppi (lakunaarinen/ei-lakunaarinen), rtPA-hoito ja infektion esiintyminen. Tutkimukseen rekrytoitiin 1 400 potilasta, joista 68 poissuljettiin tutkimuksesta diagnoosin muuttumisen tai puuttuvien tietojen takia. Potilaista 660 hoidettiin parasetamolilla.
    • Parasetamoliryhmässä kehon lämpötilan todettiin laskeneen merkittävästi 0,26°C verrattuna kontrolliryhmään 24 tunnin kuluttua (95 % luottamusväli 0,18–0,31). Tutkimuksessa tulovaiheen korkean lämpötilan ei todettu assosioituvan huonoon ennusteeseen. Kehon lämpötilan nousu ennusti huonoa toipumista OR 1,30 (95 % luottamusväli 1,05–1,63) ja kuolemaa OR1,51 (1,15–1,98). Parasetamolihoitoryhmässä vastaavat luvut olivat 1,22 (0,86–1,73) sekä 1,51 (0,97–2,36) ja kontrolliryhmässä 1,35 (1,00–1,83) sekä 1,16 (1,11–2,31).
    • Johtopäätöksenä todetaan kehon lämpötilan nousun assosioituvan huonoon ennusteeseen. Parasetamolihoitoryhmässä ennuste ei parantunut tilastollisesti merkittävästi. Tutkijat esittävät hypoteesinä, että varhaisen kehon lämpötilan nousun preventiivinen hoito voisi parantaa potilaiden ennustetta.
  • Meta-analyysin «Prasad K, Krishnan PR. Fever is associated with do...»7 tarkoituksena oli selvittää kuumeen itsenäinen vaikutus lyhyen aikavälin kuolleisuuteen akuutin iskeemisen aivoverenkierronhäiriön yhteydessä. Siihen sisällytettiin 6 tammikuun 1990 ja marraskuun 2008 välisenä aikana tehtyä kohorttitutkimusta, joissa oli mukana yhteensä 2 986 potilasta. Yhdeksää tutkimusta ei otettu mukaan puuttuvan ristitulosuhteen (OR) tai kuolleisuustiedon takia. Yhdessä tutkimuksista tiedossa oli kuolleisuus vuoden kuluttua, joten analyysi tehtiin erikseen 5:stä lyhyen aikavälin kuolleisuusluvut sisältävästä tutkimuksesta ja 6 tutkimuksesta. 5 tutkimuksen osalta kuume ensimmäisen vuorokauden aikana assosioitui lyhyen aikavälin kuolemaan OR 2,20 (95 % luottamusväli 1,59–3,03, P < 0,00001) ja 6 tutkimuksen osalta kuume assosioitui myös kuolemaan OR 1,86 (1,10–3,15, P = 0,02).
    • Johtopäätöksenä todetaan kuumeen 1. vuorokauden aikana assosioituvan miltei 2-kertaiseen lyhyen aikavälin kuoleman riskiin riippumatta iästä, aivoverenkiertohäiriön vaikeusasteessa ja muista sairauksista.
  • Tutkimuksessa «Bill O, Zufferey P, Faouzi M ym. Severe stroke: pa...»11 selvitettiin vaikeaoireiseen aivoinfarktiin sairastuneiden potilaiden ennusteeseen vaikuttavia tekijöitä. Potilaat kerättiin 1 915 potilaasta koostuvasta ASTRAL-rekisteristä Sveitsissä. Analyysiin otettiin mukaan 243 potilasta, joiden NIHSS oli vähintään 20. Seuraavien tekijöiden vaikutusta ennusteeseen arvioitiin: ikä, yksityinen vakuutus, modifioitu Rankin Score -pisteytys ennen sairastumista, kolesterolia alentava lääkitys tulovaiheessa, epäselvä oireiden alkuajankohta, akuutit aivoainelöydökset, vanhojen aivoverenkiertohäiriöiden radiologiset jäljet, merkittävä verisuonipatologia iskeemisellä alueella, systolinen verenpaine, kehon lämpötila, verensokeritaso, seerumin valkosolutaso, kokonaiskolesteroli, rtPA-hoito, endovaskulaarinen hoito, rtPA- tai endovaskulaarinen hoito, viive interventioon, kraniektomia. Artikkelissa ei todettu, milloin kehon lämpötila katsottiin matalaksi tai korkeaksi. Ennuste arvioitiin suotuisaksi, kun mRS oli 3 kuukauden kuluttua 0–3, ja epäsuotuisaksi, jos mRS oli 4–6.
    • Monimuuttuja-analyysissa matala kehon lämpötila akuutissa vaiheessa assosioitui suotuisaan toipumiseen OR 0,44 (95 % luottamusväli 0,23–0,74, P < 0,01). Akuutissa ja subakuutissa vaiheessakin kehon matala lämpötila assosioitui suotuisaan toipumiseen OR 0,42 (0,23–0,78, P < 0,01).
    • Pohdinnassa todetaan matalan kehon lämpötilan, matalan verensokeritason 24 tunnin kuluttua, aikaisempien aivoverenkiertohäiriöiden ja valtimon rekanalisaation assosioituvan suotuisaan ennusteeseen vaikeaoireisen aivoinfarktin yhteydessä.
  • Tutkijat «Lees JS, Mishra NK, Saini M ym. Low body temperatu...»8 selvittivät ennustetta rtPA-hoidon jälkeen verrattuna tulovaiheen kehon lämpötilaan. Tutkittavien muuttujat saatiin vuosina 1998–2007 VISTA-rekisteriin kerätystä tiedosta. Ennuste arvioitiin 90 vuorokauden mRS:n perusteella liuotushoidetuilla (1 980) ja verrokeilla (3 606) verrattuna tulovaiheen kehon lämpötilaan. Potilaat jaettiin ryhmiin tulovaiheen kehon lämpötilan mukaan: A < 35,5°C, B 35,51–36°C, C 36,01–36,5°C, D 36,51–37°C, E 37,01–37,5°C, F 37,51–38°C ja G > 38°C.
    • Logistisessa regressioanalyysissa ei todettu interaktiota tulovaiheen kehon lämpötilan ja ennusteen välillä liuotushoidon jälkeen (P = 0,14). Ryhmissä B (OR 1,50; 95 % luottamusväli 1,07–2,10), C (OR 1,36; 1,08–1,71), D (OR 1,61; 1,36–1,89) ja E (OR 1,68; 1,38–2,05) todettiin potilaiden ennusteen olevan parempi liuotushoitoryhmässä. Liuotushoidon tilastollinen yhteys ennusteeseen ei tullut esille kehon lämpötilan ollessa < 35,5°C tai > 37,5°C.
    • Tutkimuksen todetaan tukevan hypertermian assosioitumista huonoon ennusteeseen ja tukevan nykyisten hoito-ohjeiden suositusta kuumeen hoidosta.
  • Tutkijat «Tiainen M, Meretoja A, Strbian D ym. Body temperat...»9 selvittivät kehon lämpötilan, inflammaation ja infektioparametrien assosiaatiota kliiniseen 3 kuukauden ennusteeseen vuosina 1995–2008 Helsingissä rtPA-hoidetuilla potilailla. Helsinki Stroke Thrombolysis -rekisterin 1 104 potilaasta eksluusioiden jälkeen analyysin sisällytettiin 985 potilasta, joista 29 %:lta puuttui tulovaiheen merkintä kehon lämpötilasta ja 3 kuukauden seuranta 28 potilaalta. Kehon lämpötila mitattiin korvasta vuosina 1995–2000 (57 potilasta) ja sen jälkeen virtsarakosta (985 potilasta). Lämpötila yli 37,5°C tulkittiin kuumeeksi. Kliinisen tilanteen paranemiseksi tulkittiin vähintään 4 NIHSS-pisteen vähentyminen tulovaiheeseen verrattuna 24 tunnin kuluttua rtPA-hoidosta. Ennuste arvioitiin hyväksi, kun mRS oli 3 kuukauden kuluttua 0–2.
    • Monimuuttuja-analyysiin otettiin mukaan runsaasti ennusteeseen vaikuttavia muuttujia. Monimuuttuja-analyysissa kliinisen tilan parantuminen ei assosioitunut kuumeeseen tulovaiheessa OR 1,24 (95 % luottamusväli 0,96–1,61, P = 0,11), mutta assosioitui kuumeeseen 24 tunnin kuluttua OR 0,50 (0,38–0,65, P < 0,001) käänteisesti. Tulovaiheen kuume ei assosioitunut huonoon ennusteeseen 3 kuukauden kuluttua OR 0,85 (0,64–1,12, P = 0,24). Kuume 24 tunnin kuluttua assosioitui huonoon ennusteeseen OR 1,67 (1,29–2,15) – näin myös silloin, kun symptomaattinen aivoverenvuoto sisällytettiin monimuuttuja-analyysiin OR 2,13 (1,38–3,29).
    • Pohdinnassa todetaan, että monimuuttuja-analyysissa tulovaiheen kohonneen kehon lämpötilan ei todeta assosioituvan kliiniseen paranemiseen rtPA-hoidon jälkeen.
  • Tutkijat «Kim SH, Saver JL. Initial body temperature in isch...»10 analysoivat ensimmäisen mitatun kehon lämpötilan ryhmissä < 37°C ja ≥ 37°C merkitystä potilaan 3 kuukauden ennusteeseen liuotushoidetuilla (298) ja kontrollipotilailla (297). Tiedot kerättiin kahdesta julkisesta NINDS tPA stroke lääkehoitotutkimuksesta. Monimuuttuja-analyysiin otettiin mukaan 13 aikaisemmissa tutkimuksissa ennusteeseen vaikuttavaksi todettua variaabelia.
    • Kehonlämpötilaryhmien välillä ei todettu eroa 3 kuukauden mRS-pisteissä kontrolliryhmässä (P = 0,10) eikä liuotushoidetuilla (P = 0,36). Liuotushoidon (tPA) hyöty todettiin homogeeniseksi molemmissa kehonlämpötilaryhmissä (P heterogeenisuudelle = 0,83).
    • Tutkijat toteavat, että tässä tutkimuksessa ensimmäinen mitattu kehonlämpötila ei vaikuttanut tPA-hoidon tulokseen.
  • Kuumetta-alentavien lääkkeiden käytöllä ei ole siis todettu vaikutusta ennusteeseen «Phipps MS, Desai RA, Wira C ym. Epidemiology and o...»5, «Frank B, Fulton RL, Weimar C ym. Use of paracetamo...»12. Toisaalta kuumeen hoidon on yhdistettynä hyperglykemian hoitoon ja nielufunktion testaukseen todettu satunnaistetussa tutkimuksessa parantavan ennustetta «Middleton S, McElduff P, Ward J ym. Implementation...»13. Onkin esitetty hypoteesi, että varhaisen kehon lämpötilan nousun preventiivinen hoito voisi parantaa potilaiden ennustetta «den Hertog HM, van der Worp HB, van Gemert HM ym. ...»6. Teho-osastolla hoidettavien vakavasti sairastuneiden aivoverenkiertohäiriöpotilaiden kuumeen hoito ennaltaehkäisevästi sisäisen viilentämisen avulla näyttää turvalliselta, vaikkakin lisää riskiä infektioille «Broessner G, Beer R, Lackner P ym. Prophylactic, e...»14.
  • Ks. myös näytönastekatsaus «Kohonneen kehon lämpötilan lääkehoidon tai kehon viilennyksen mahdollisesta vaikutuksesta potilaan toipumiseen ei vielä ole käytettävissä riittävää tutkimusnäyttöä.»D, Kehon lämpötilan hoidon vaikutus aivoinfarktista toipumiseen.

Kirjallisuutta

  1. Reith J, Jørgensen HS, Pedersen PM ym. Body temperature in acute stroke: relation to stroke severity, infarct size, mortality, and outcome. Lancet 1996;347:422-5 «PMID: 8618482»PubMed
  2. Castillo J, Dávalos A, Marrugat J ym. Timing for fever-related brain damage in acute ischemic stroke. Stroke 1998;29:2455-60 «PMID: 9836750»PubMed
  3. Schwab S, Schwarz S, Spranger M ym. Moderate hypothermia in the treatment of patients with severe middle cerebral artery infarction. Stroke 1998;29:2461-6 «PMID: 9836751»PubMed
  4. Saini M, Saqqur M, Kamruzzaman A ym. Effect of hyperthermia on prognosis after acute ischemic stroke. Stroke 2009;40:3051-9 «PMID: 19644066»PubMed
  5. Phipps MS, Desai RA, Wira C ym. Epidemiology and outcomes of fever burden among patients with acute ischemic stroke. Stroke 2011;42:3357-62 «PMID: 21980196»PubMed
  6. den Hertog HM, van der Worp HB, van Gemert HM ym. An early rise in body temperature is related to unfavorable outcome after stroke: data from the PAIS study. J Neurol 2011;258:302-7 «PMID: 20878419»PubMed
  7. Prasad K, Krishnan PR. Fever is associated with doubling of odds of short-term mortality in ischemic stroke: an updated meta-analysis. Acta Neurol Scand 2010;122:404-8 «PMID: 20199523»PubMed
  8. Lees JS, Mishra NK, Saini M ym. Low body temperature does not compromise the treatment effect of alteplase. Stroke 2011;42:2618-21 «PMID: 21757664»PubMed
  9. Tiainen M, Meretoja A, Strbian D ym. Body temperature, blood infection parameters, and outcome of thrombolysis-treated ischemic stroke patients. Int J Stroke 2013;8:632-8 «PMID: 23590464»PubMed
  10. Kim SH, Saver JL. Initial body temperature in ischemic stroke: nonpotentiation of tissue-type plasminogen activator benefit and inverse association with severity. Stroke 2015;46:132-6 «PMID: 25424482»PubMed
  11. Bill O, Zufferey P, Faouzi M ym. Severe stroke: patient profile and predictors of favorable outcome. J Thromb Haemost 2013;11:92-9 «PMID: 23140236»PubMed
  12. Frank B, Fulton RL, Weimar C ym. Use of paracetamol in ischaemic stroke patients: evidence from VISTA. Acta Neurol Scand 2013;128:172-7 «PMID: 23410198»PubMed
  13. Middleton S, McElduff P, Ward J ym. Implementation of evidence-based treatment protocols to manage fever, hyperglycaemia, and swallowing dysfunction in acute stroke (QASC): a cluster randomised controlled trial. Lancet 2011;378:1699-706 «PMID: 21996470»PubMed
  14. Broessner G, Beer R, Lackner P ym. Prophylactic, endovascularly based, long-term normothermia in ICU patients with severe cerebrovascular disease: bicenter prospective, randomized trial. Stroke 2009;40:e657-65 «PMID: 19762706»PubMed