Takaisin

Prostaglandiini-inhibiittorit tokolyyttisenä hoitona ennenaikaisen synnytyksen estossa

Näytönastekatsaukset
Tiina-Liisa Erkinheimo
17.5.2018

Näytön aste: C

Cox-inhibiittori indometasiini lienee yhtä tehokas kuin kalsiumsalpaaja nifedipiini siirtämään ennenaikaista synnytystä 48 tunnilla, eikä alle 48 tunnin käytöllä näyttäisi olevan vakavia haittavaikutuksia sikiölle. Riittävä turvallisuustieto puuttuu samoin kuin pitkän aikavälin vaikutusten arviointi. Vaaditaan lisää luotettavia tutkimuksia erityisesti sikiövaikutusten arvioimiseksi. Siihen asti Cox-inhibiittoreiden käyttö vaatii sikiön voinnin monitorointia vakavien sikiön haittavaikutusten estämiseksi.

Reinebrantin Cochrane-katsauksessa «Reinebrant HE, Pileggi-Castro C, Romero CL ym. Cyc...»1 Pregnancy and Childbirth rekisteristä etsittiin kaikki 24.8.2014 mennessä julkaistut tai julkaisemattomat satunnaistetut trialit, joissa oli käytetty COX-inhibiittoreita tokolyyttisenä hoitona raskausviikolla 20–35. 2 tutkijaa kävivät läpi tutkimukset toisistaan riippumattomina menetelmien ja tulosten suhteen. Mukana oli 20 tutkimusta, joissa oli yhteensä 1 509 potilasta. Näistä 15:ssa käytettiin indometasiinia ja lopuissa nimesulidia, sulindaakkia , ketorolaakkia, rofekoksibia ja selekoksibia.

Pääosin ensimmäinen indometasiiniannos oli 100 mg, ja se annettiin rektaalisesti. Seuraavat indometasiiniannokset annettiin p.o. annoksella 25–50 mg 4, 6, 8 tai 12 tunnin välein maksimissaan 48 tunnin ajan. Indometasiinin vuorokausiannokset vaihtelivat 100–500 mg/vrk, ja indometasiinia annettiin maksimissaan 1 000 mg koko hoidon aikana. Yhdessä tutkimuksessa 100 mg indometasiinia annettiin rektaalisesti, ja sitä toistettiin tunnin välein, kunnes supistukset loppuivat. Toisessa tutkimuksessa indometasiini 25 mg annettiin p.o., ja sitä toistettiin 6 tunnin välein enintään 4 kertaa. 4 tutkimuksessa 48 tunnin aikana annettu indometasiinihoito tarvittaessa uusittiin supistusten toistuessa. 15 tutkimuksessa verrattiin COX-inhibiittoreita muihin tokolyyttisiin aineisiin. 3 pienessä (n = 106) tutkimuksessa indometasiinia verrattiin lumeeseen. 7 tutkimuksessa verrattiin COX-inhibiittoreita beetamimeetteihin (3 tutkimuksessa ritodriiniin , 2:ssa terbutaliiniin , yhdessä nylindriiniin ja isoksupriiniin . 7 tutkimuksessa COX-inhibiittoreita verrattiin magnesiumsulfaattiin ja 2 tutkimuksessa kalsiumkanavan estäjä nifedipiiniin. 2 tutkimuksessa verrattiin ei-selektiivisiä COX-inhibiittoreita selektiivisiin COX-inhibiittoreihin. Yhdessä tutkimuksessa verrattiin indometasiinia selekoksibiin, ja toisessa tutkimuksessa verrattiin sulindaakkia ja indometasiinia nimesulidiin.

Ensisijaisiksi muuttujiksi katsottiin synnytyksen käynnistyminen 48 tunnin kuluessa tokolyysin aloittamisesta, synnytys ennen H28 tai ennen H34, perinataali- ja neonataalimortaliteettia, äidin vakavia haittavaikutuksia ja vastasyntyneen sensorineuronaalisia ongelmia 2 vuoden iässä. Toissijaisina muuttujina selvitettiin seuraavia: äidin haittavaikutusten yleisyys, raskausviikot syntymähetkellä, vastasyntyneen paino, Apgar-pisteet, hengitystuen tarve ja pituus, RDS, vastasyntyneen munuaisten vajaatoiminta, NEC, IVH, PVL, sepsis, valtimotiehyen avoimuus, syntymän jälkeinen tehohoidon tarve ja sen pituus. Neonataalimortaliteetista oli tieto 15 tutkimuksessa, 10 tutkimuksessa oli tieto synnytyksen käynnistymisestä 48 tunnin kuluessa hoidon aloittamisesta. Vain yhdessä tutkimuksessa raportoitiin äitikuolemasta. Kaikissa tutkimuksissa ei raportoitu myöskään muista vakavista äidin päätetapahtumista (sydänpysähdys, hengityspysähdys, tehohoitoon joutuminen). Kuudessa tutkimuksessa raportoitiin hoidon keskeyttämiseen johtavista äidin sivuvaikutuksista. Suurimmassa osassa tutkimuksista raportoitiin COX-inhibiittorin tokolyyttiseen tehoon ja sen turvallisuuteen sikiön ja vastasyntyneen kannalta liittyvistä tekijöistä. 11 tutkimuksessa raportoitiin lisäksi RDS esiintymisestä, 8 tutkimuksessa vastasyntyneen pulmonaari hypertensiosta, 10 tutkimuksessa IVH:n, 10 tutkimuksessa duktus arteriosuksen ennenaikaisesta sulkeutumisesta, 5 tutkimuksessa oligohydramnionista ja yhdessä tutkimuksessa vastasyntyneen munuaisen vajaatoiminnasta.

Lumeeseen verrattuna COX-inhibiittorit eivät vähentäneet riskiä synnyttää alle 48 tuntia hoidon aloittamisesta, mutta merkittävä riskin vähentyminen tapahtui verrattaessa indometasiinia lumeeseen ja synnytystä alle H37 (RR0,21; 95 % luottamusväli 0,07–0,62; n = 36, number (NNTB) 2; 95 % luottamusväli 2–4). Mitään merkittävää eroa ei havaittu suhteessa neonataalimortaliteettiin (RR 0,80; 95 % luottamusväli 0,25–2,58, n = 106) tai mihinkään vastasyntyneen voinnin mittariin. Yhtään valtimotiehyen ongelmaa ei havaittu 106 vastasyntyneellä. Tulosten luotettavuutta pienensi kuitenkin vähäinen tutkittavien määrä (n = 70 naista, 106 vastasyntynyttä).

Beetamimeetteihin verrattuna COX-inhibiittorit vähensivät riskiä synnyttää alle 48 tuntia hoidon aloittamisesta (RR 0,27; 95 % luottamusväli 0,08–0,96; NNTB 7; 95 % luottamusväli 6–120; n = 100) ja ennenaikaista synnytystä ennen raskausviikkoa 37 (RR 0,53; 95 % luottamusväli 0,28–0,99; NNTB 6; 95 % luottamusväli 4–236; n = 80), vaikka neonataalimorbiditeettiin tai mortaliteettiin sillä ei ollutkaan mitään vaikutusta. COX-inhibiittoreilla oli vähemmän haittavaikutuksia äidille kuin beetamimeeteillä (RR 0,19; 95 % luottamusväli 0,11–0,31; NNTB 3; 95 % luottamusväli 2–3; n = 248) ja vähemmän hoitojen keskeytyksiä johtuen haittavaikutuksista (RR 0,09; 95 % luottamusväli 0,02–0,49; NNTB 5; 95 % luottamusväli 5–9; n = 166).

Kun verrattiin COX-inhibiittoreita magnesiumsulfaattiin (n = 547) tai kalsiumsalpaajiin (n = 230). ei havaittu mitään eroa raskauden keston tai sikiön tai vastasyntyneen morbiditeetin tai mortaliteetin suhteen. COX-inhibiittorit aiheuttivat kuitenkin vähemmän haittavaikutuksia äidille kuin MG-sulfaatti (RR 0,39; 95 % luottamusväli 0,25–0,62; NNTB 11; 95 % luottamusväli 9–17; n = 635).

Ei-selektiivisillä COX-inhibiittoreilla ei ollut mitään eroja äidin, sikiön tai vastasyntyneen morbiditeetin tai mortaliteetin suhteen verrattuna selektiivisiin COX-2 inhibiittoreihin.

Mitään tutkimuksia ei oltu tehty, missä COX-inhibiittoreita ja oksitosiinireseptori antagonisteja olisi verrattu keskenään. Myöskään mitään tutkimuksia ei ollut, missä olisi tutkittu vaikutuksia alle 28 raskausviikon raskauksiin, pitkän aikavälin vaikutuksia äiteihin, sikiöihin, vastasyntyneisiin tai kustannuksiin.

Johtopäätökset: Näiden tutkimusten perusteella COX-inhibiittoreilla ei ollut selviä etuja verrattuna lumeeseen tai muihin tokolyyttisiin aineisiin. COX-inhibiittorit pidensivät hieman raskauden kestoa verrattuna lumeeseen ja beetamimeetteihin, mutta mitään eroa ei havaittu verrattuna magnesiumsulfaattiin ja kalsiumsalpaajiin. COX-inhibiittorit aiheuttivat vähemmän äidin haittavaikutuksia verrattuna beetamimeetteihin ja magnesiumsulfaattiin. Mitään tutkimuksia ei ollut tehty, missä COX-inhibiittoreita ja oksitosiinireseptori antagonisteja olisi verrattu keskenään.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Kommentti: Tässä katsauksessa oli mukana heterogeeninen tutkimuspopulaatio: raskausviikot 20–35. Näin eri raskausviikoille ajoittuvia synnytyksiä ei ole mielekästä käsitellä yhtenä populaationa tokolyysin tehon suhteen. Kaikkien vertailuryhmien koko jäi hyvin pieneksi. Tämän Cochrane-tutkimuksen perusteella ei siten voi vetää vahvoja johtopäätöksiä COX-inhibiittoreiden merkityksestä tokolyyttisenä hoitona. Tuloksen merkittävyyttä pienentää se, että tutkimusten potilasmäärät olivat pieniä, riittävä turvallisuustieto puuttui samoin kuin pitkän aikavälin vaikutusten arviointi, ja tutkimusten laatu oli usein heikko. Lisäksi COX-inhibiittoreita ja oksitosiinireseptoriantagonisteja ei ollut verrattu lainkaan toisiinsa. Tarvitaan lisää tasokkaita tutkimuksia erityisesti COX-inhibiittoreiden lyhyen ja pitkän aikavälin vaikutuksista vastasyntyneisiin verrattuna erityisesti kalsiumsalpaajiin ja oksitosiiniantagonisteihin. Lisäksi tarvitaan lisää tutkimuksia COX-2-selektiivisten inhibiittoreiden vaikutuksista verrattuna ei-selektiivisiin COX-inhibiittoreihin.

Kirjallisuutta

  1. Reinebrant HE, Pileggi-Castro C, Romero CL ym. Cyclo-oxygenase (COX) inhibitors for treating preterm labour. Cochrane Database Syst Rev 2015;:CD001992 «PMID: 26042617»PubMed