Takaisin

Varhainen verihiutale-estäjähoidon aloitus TIA:n ja aivoinfarktin jälkeen

Näytönastekatsaukset
Jukka Putaala
3.6.2016

Näytön aste: A

Verihiutale-estäjähoito on turvallista ja suositeltavaa aloittaa välittömästi lievän aivoinfarktin tai TIA:n tapahduttua pääsääntöisesti joko ASAlla tai ASAn ja dipyridamolin yhdistelmällä.

Vuonna 2014 julkaistu Cochrane-katsaus «Sandercock PA, Counsell C, Tseng MC ym. Oral antip...»1 hyödynsi 8 tutkimusta, joissa oli 41 483 potilasta, joille aloitettiin ASA 2 viikon tai lumelääke 1 viikon kuluessa oletetusta aivoinfarktista (vaihteluväli 0–14 vuorokautta). 2 suurinta tutkimusta, joissa ASA-annos oli 160–300 mg kerran vuorokaudessa ja hoito aloitettiin 48 tunnin kuluessa oireiden alkamisesta, kattoivat 98 % koko aineistosta. Edellisen Cochrane-päivityksen jälkeen ei ollut tehty uusia tutkimuksia tästä asetelmasta. Ensisijainen arvioitava tulosmuuttuja oli kuolleisuus ja ulkopuolisen avun tarve seurannan lopussa, joka oli pisimmillään 6 kuukautta.

Vaikka hoitoon liittyi kohonnut kallonsisäisen vuodon riski (vedonlyöntisuhde 1,23; 95 % luottamusväli 1,00–1,50), nettohyöty ylitti haitat. Varhainen ASA-hoito vähensi kuolleisuutta ja ulkopuolisen avun tarvetta lumeeseen nähden (vedonlyöntisuhde 0,95; 95 % luottamusväli 0,91–0,99).

Tulkinta: ASA aloitettuna 48 tunnin kuluessa aivoinfarktista vähentää hieman kuolleisuutta ja ulkopuolisen avun tarvetta.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

EARLY-tutkimuksessa «Dengler R, Diener HC, Schwartz A ym. Early treatme...»2 verrattiin keskenään ASAn ja hitaasti liukenevan dipyridamolin yhdistelmähoitoa pelkkään ASAlla aloitettuun hoitoon 24 tunnin kuluessa aivoinfarktiin sairastumisesta. Potilaat satunnaistettiin saamaan joko 25 mg ASAa ja 200 mg hitaasti liukenevaa dipyridamolia (ASA + DP) avoimesti kahdesti vuorokaudessa tai 100 mg ASAa yksinään avoimesti kerran päivässä 7 vuorokauden ajan. Kaikki potilaat saivat sen jälkeen avoimesti ASAn ja dipyridamolin yhdistelmää enintään 90 vuorokautta. Ensisijainen päätetapahtuma oli muunnellun Rankinin asteikon (mRS) pisteissä tapahtunut muutos, joka arvioitiin puhelimitse sokkoutetusti ja keskitetysti. Muita päätetapahtumia olivat vaskulaariset tapahtumat (ei-fataali aivohalvaus, TIA, ei-fataali sydäninfarkti ja suuret vuotokomplikaatiot). Heinäkuusta 2007 helmikuuhun 2009 hoidettiin yhteensä 543 potilasta: 283 sai koko ajan yhdistelmähoitoa ja 260 sai aluksi pelkkää ASAa 7 vuorokautta ja sen jälkeen yhdistelmähoitoa.

Tutkimuksen lopussa 90 vuorokauden hoidon jälkeen 154 (56 %) potilasta ASA + DP-ryhmässä ja 133 (52 %) ASA-ryhmässä oli oireettomia tai lieväoireisia (mRS 0–1; ero 4,1 %; 95 % luottamusväli -4,5–12,6 %, p = 0,45). 28 potilasta varhaisen ASA + DP-aloituksen ryhmässä ja 38 potilasta varhaisen ASA-aloituksen ryhmässä koki yhdistelmäpäätetapahtuman (vaarasuhde 0,73; 95 % luottamusväli 0,44–1,19, p = 0,20).

Tulkinta: Varhainen aloitus ASAn ja hitaasti liukenevan dipyridamolin yhdistelmällä 24 tunnin sisällä on yhtä turvallista ja tehokasta ehkäisemään vammautumista kuin aloitettuna myöhemmin vasta 7 vuorokauden jälkeen.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kiinassa 114 keskuksessa toteutetussa CHANCE-tutkimuksessa «Wang Y, Wang Y, Zhao X ym. Clopidogrel with aspiri...»3 verrattiin ASAn ja klopidogreelin yhdistelmähoitoa pelkkään ASAlla aloitettuun hoitoon 24 tunnin kuluessa lieväoireiseen aivoinfarktiin tai TIA:an sairastumisesta. Potilaat (n = 5 170) satunnaistettiin saamaan joko klopidogreeliä (latausannos 300 mg, minkä jälkeen 75 mg) 90 vuorokauden ajan (n = 2 584) ja ASAa 75 mg 21 vuorokauden ajan tai lumetta ja ASAa 75 mg (n = 2 586) 90 vuorokauden ajan. Kaikki saivat avoimesti ASAa 75:stä 300 mg:aan ensimmäisenä päivänä. Ensisijaisena päätetapahtumana oli iskeeminen tai hemorraaginen AVH 90 vuorokauden kuluessa, joka ilmeni 8,2 %:lla yhdistelmähoitoryhmässä ja 11,7 %:lla ASA-ryhmässä (vaarasuhde 0,68; 95 % luottamusväli 0,57–0,81, p < 0,001). Keskivaikeita tai vaikeita vuototapahtumia ilmeni 7:llä (0,3 %) yhdistelmähoitoryhmässä ja 8:lla (0,3 %) ASA-ryhmässä. Hemorraaginen AVH ilmeni 0,3 %:lla kummassakin ryhmässä.

Tulkinta: Vuorokauden sisällä lieväoireisesta aivoinfarktista tai TIA:sta aloitettu yhdistelmähoito klopidogreelillä ja ASAlla 21 vuorokauden ajan vähensi merkitsevästi uusivan AVH:n vaaraa 90 vuorokauden kuluessa, eikä lisännyt merkittävien vuototapahtumien vaaraa.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

FASTER-tutkimuksessa «Kennedy J, Hill MD, Ryckborst KJ ym. Fast assessme...»4 392 potilasta, joilla oli TIA tai lieväoireinen aivoinfarkti, satunnaistettiin alle 24 tunnin kuluessa sairastumisesta saamaan joko klopidogreeliä (300 mg latausannos, sitten 75 mg/vrk, n = 198) ja lumetta (n = 194) tai simvastatiinia 40 mg/vrk (n = 199) ja lumetta (n = 193). Kaikki potilaat saivat lisäksi ASAa. Seuranta-aika oli 90 vuorokautta ja ensisijainen päätemuuttuja iskeeminen tai hemorraaginen AVH. Ensisijaisina turvallisuusmuuttujina arvioitiin klopirogreeliin liittyviä vuotokomplikaatioita ja simvastatiiniin liittyvää myosiittia. Tutkimus lopetettiin ennenaikaisesti, koska ennalta määriteltyä rekrytoinititavoitetta ei saavutettu yleistyneen statiinien käytön vuoksi. 17 (7,1 %) klopidogreeliä ja ASAa sekä 21 (10,8 %) lumetta ja ASAa saaneista koki AVH:n seuranta-aikana (vaarasuhde 0,7; 95 % luottamusväli 0,3–1,2). 21 (10,6 %) simvastatiinia ja 14 (7,3 %) lumetta saaneista koki AVH:n seuranta-aikana (vaarasuhde 1,3; 95 % luottamusväli 0,7–2,4). 2 klopidogreeliä eikä yksikään lumetta saaneista koki aivojen sisäisen verenvuodon (absoluuttinen riskin lisäys 1,0 %; 95 % luottamusväli -0,4–2,4). Simvastatiinin osalta ryhmien välillä ei ollut eroa turvallisuusmuuttujissa.

Tulkinta: Vuorokauden sisällä lieväoireisesta aivoinfarktista tai TIA:sta ASAn lisäksi annettu klopidogreeli ei lisännyt merkitsevästi vuotokomplikaatioita.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Yleiset kommentit

Lukuisat havainnoivat tutkimukset ovat osoittaneet varhaisen uusivan aivoinfarktin vaaran olevan suuri TIA:n tai lieväoireisen aivoinfarktin jälkeen (lisätietoa aiheesta, ks. «Aortan ateroskleroosi, aivoinfarktivaara ja uusivan aivoinfarktin estohoito»1). Satunnaistettu tutkimusnäyttö tämän vaaran vähentämiseksi verihiutale-estäjien aikaisella aloittamisella (vuorokauden kuluessa TIA:sta tai aivoinfarktista) on kuitenkin verrattain niukkaa.

Joissakin varhaisissa pienissä Cochrane-katsauksen «Sandercock PA, Counsell C, Tseng MC ym. Oral antip...»1meta-analyysissä mukana olleissa satunnaistetuissa tutkimuksissa iskeemisen AVH:n diagnoosia ei varmistettu kuvantamistutkimuksin. Pienissä tutkimuksissa oli myös muita harhan lähteitä, kuten epäselvyyksiä satunnaistamisessa ja sokkouttamisessa. Pienempiä ASA-annoksia kuin 160–300 mg/vrk ei ole tutkittu varhaisen aloituksen näkökulmasta lumetta vastaan. Toisessa suurimmassa Cochrane-katsauksessa mukana olleesta tutkimuksessa (CAST) osa potilasta sai ASAn nenämahaletkuun annosteltuna, ja toisessa (IST) osalle potilaista lääke annosteltiin rektaalisesti tai laskimonsisäisesti (100 mg/vrk). Meta-analyysin tutkimuksissa ei ollut liuotushoidettuja potilaita, joilla käytäntönä on välttää suurentuneen vuotoriskin vuoksi verihiutale-estäjälääkitystä ainakin ensimmäiset 24 tuntia. CAST-tutkimuksen populaatio oli kiinalainen, kuten myös tuoreen CHANCE-tutkimuksen «Wang Y, Wang Y, Zhao X ym. Clopidogrel with aspiri...»3.

EARLY-tutkimus «Dengler R, Diener HC, Schwartz A ym. Early treatme...»2 on toistaiseksi ainoa, joka on selvittänyt varhaisen ASAn ja hitaasti liukenevan dipyridamolin tehoa ja turvallisuutta aivoinfarktin ja TIA:n jälkeen. CHANCE-tutkimus puolestaan on toistaiseksi ainoa, joka tutki varhain aloitetun ASAn ja klopidogreelin yhdistelmän hyötyä verrattuna pelkästään ASAan. CHANCE-tutkimuksen tulos on myös toistaiseksi selkein näyttö tällaisen yhdistelmähoidon turvallisuudesta. Huomioitavaa on, että yhdistelmähoitoa jatkettiin tutkimuksessa vain 21 vuorokautta. ASAn ja klopidogreelin yhdistelmähoito jatkettuna 3 viikkoon asti saattaa olla pelkkää ASAa tehokkaampi, mutta yhtä turvallinen estämään varhaisia uusivia AVH-tapahtumia. Tästä yhdistelmähoidosta tarvitaan vielä kuitenkin lisää tutkimusnäyttöä (muun muassa käynnissä oleva POINT-tutkimus, NCT00991029, «http://www.clinicaltrials.gov/»1) ja erityisesti suomalaiseen väestöön paremmin sovellettavampia tuloksia. Tärkeä huomioitava seikka on myös se, että klopidogreeliä ylipäätään ei ole vertailtu ASAan tai lumeeseen aivoinfarktin sekundaarisessa ehkäisyssä.

Poislukien liuotushoidon saaneet potilaat, tämänhetkisen tutkimusnäytön valossa verihiutale-estäjähoito on suositeltavaa aloittaa vuorokauden kuluessa aivoinfarktin tai TIA:n sattumisesta suosien joko ASAa tai ASAn ja dipyridamolin yhdistelmää. Potilaskohtaisesti voidaan harkita varhaista aloitusta klopidogreelilla «Sacco RL, Diener HC, Yusuf S ym. Aspirin and exten...»5 tai ASAn ja klopidogreelin yhdistelmällä jatkaen tätä yhdistelmää lyhytaikaisesti.

Kirjallisuutta

  1. Sandercock PA, Counsell C, Tseng MC ym. Oral antiplatelet therapy for acute ischaemic stroke. Cochrane Database Syst Rev 2014;:CD000029 «PMID: 24668137»PubMed
  2. Dengler R, Diener HC, Schwartz A ym. Early treatment with aspirin plus extended-release dipyridamole for transient ischaemic attack or ischaemic stroke within 24 h of symptom onset (EARLY trial): a randomised, open-label, blinded-endpoint trial. Lancet Neurol 2010;9:159-66 «PMID: 20060783»PubMed
  3. Wang Y, Wang Y, Zhao X ym. Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2013;369:11-9 «PMID: 23803136»PubMed
  4. Kennedy J, Hill MD, Ryckborst KJ ym. Fast assessment of stroke and transient ischaemic attack to prevent early recurrence (FASTER): a randomised controlled pilot trial. Lancet Neurol 2007;6:961-9 «PMID: 17931979»PubMed
  5. Sacco RL, Diener HC, Yusuf S ym. Aspirin and extended-release dipyridamole versus clopidogrel for recurrent stroke. N Engl J Med 2008;359:1238-51 «PMID: 18753638»PubMed