Cochrane-katsaukseen «Martinelli Boneschi F, Vacchi L, Rovaris M ym. Mit...»1 otettiin 3 kontrolloitua tutkimusta, joiden kesto oli enintään 2 vuotta. Haittavaikutusten todennäköisyys mitoksantroniryhmässä verrattuna lumeryhmään on esitetty taulukossa «Mitoksantronihoidon haittavaikutusten todennäköisyys....»1
Tutkimuksissa ei tullut esille kuolemantapauksia, oireisia sydäntapahtumia tai maligniteetteja mitoksantronihoitoa saaneilla potilailla.
Tapahtuma | N | OR | 95 % luottamusväli |
---|---|---|---|
Amenorrea | 117 | 22,31 | 4,03–123,47 |
|
82 | 8,27 | 1,02–67,18 |
Sydäntapahtumat | |||
|
110 | Ei saatavilla | |
|
110 | OR ei saatavilla 3 (2,7) vs. 0 (0) |
Ei saatavilla |
Pahoinvointi | 219 | 14,01 | 6,36–30,85 |
Alopekia | 219 | 4,65 | 2,37–9,12 |
Virtsatietulehdukset | 119 | 3,76 | 1,67–8,46 |
Hengitystieinfektiot | 119 | 1,34 | 0,72–2,50 |
Päänsärky | 219 | 1,36 | 0,44–4,24 |
Leukopenia | 168 | 17,95 | 2,35–137,00 |
Anemia | 168 | 4,51 | 0,92–22,20 |
Maksa-arvojen nousu Potilaiden määrä aktiivi vs. lume (%) |
126 | OR ei saatavilla 9/62 (14,5) vs. 2/64 (3,1) |
ei saatavilla |
Toisessa tutkimuksessa «Ghalie RG, Edan G, Laurent M ym. Cardiac adverse e...»2 kerättiin tieto sydänvaikutuksista yhteensä 1 378 mitoksantronihoitoa saaneesta potilaasta, jotka olivat osallistuneet 3 eri tutkimukseen. Potilaita oli seurattu keskimäärin 29 kuukautta (0–123 kuukautta). Kumulatiivinen mitoksantroniannos oli keskimäärin 60,5 mg/m2 (2–183).
2 potilaalla todettiin oireinen sydämen vajaatoiminta hoidon aloittamisen jälkeen, ja 17/779 potilaalla todettiin oireeton alentunut (< 50 %) vasemman kammion ejektiofraktio.
Annostelutavalla (kerran kuukaudessa tai 3 kuukauden välein), hoidon kestolla, potilaan iällä, sukupuolella tai kumulatiivisella annoksella ei ollut merkitsevää yhteyttä sydäntoksisuuteen. Potilailla, joilla kumulatiivinen annos oli < 100 mg/m2, oli harvemmin matala ejektiofraktio verrattuna korkeampaa annosta saaneisiin potilaisiin (1,8 vs 5 %, p = 0,06).
Ranskalaisessa 5 vuoden prospektiivisessa seurantatutkimuksessa «Le Page E, Leray E, Edan G ym. Long-term safety pr...»6 selvitettiin mitoksantronin pitkäaikaisturvallisuutta 802 potilaan aineistossa, jossa oli mukana sekä RR-MS- (308), SP-MS- (352) että PP-MS-potilaita (142). Potilaat olivat saaneet mitoksantronihoitoa 6 kuukauden ajan (87 %) tai 3 kuukauden välein (13 %). Potilaille toteutettiin kliininen ja hematologinen evaluaatio ennen jokaista mitoksantronihoitoa sekä 6–12 kuukauden välein aina 5 vuoteen saakka.
Seurannassa 1 potilas (0,1 %) sai akuutin kongestiivisen sydänsairauden ja 39 potilaalla 794 potilaasta (4,9 %) todettiin oireeton vasemman kammion ejektiofraktion lasku alle 50 %:n tasoon lähtötilanteesta. 2 potilaalla todettiin hoitoon liitetty leukemia (0,25 %) 20 kuukautta mitoksantronihoidon aloituksesta (toinen potilaista menehtyi ja toisella saavutettiin remissio, joka on jatkunut 8 vuoden ajan). Seurannassa oli 317 alle 45-vuotiasta naista, joista 17,3 %:lle kehittyi pysyvä amenorrea.
Laajassa italialaisessa retrospektiivisessä monikeskustutkimuksessa «Martinelli V, Cocco E, Capra R ym. Acute myeloid l...»7seurattiin 3 220 mitoksantronia saanutta MS-potilasta keskimäärin 49 kuukauden ajan (vaihteluväli 12–140 kuukautta) hoitoon liittyvän akuutin myeloisen leukemian (AML) riskin arvioimiseksi. Seurannassa todettiin 30 AML-potilasta (ilmaantuvuus 0,93 %). Keskimääräinen kumulatiivinen mitoksantroniannos oli suurempi AML-potilailla kuin muilla (78 vs 65 mg/m2, p = 0,028). Keskimääräinen aika hoidon aloituksesta AML-diagnoosiin oli 33 kuukautta; kuolleisuus AML:n oli 37 %.
Tutkimuksen johtopäätöksenä todettiin, että AML:n ilmaantuvuus oli oletettua korkeampi. Korkea kuolleisuus vaati, että hoidon aloituspäätös tehdään yhteistyössä potilaan kanssa. Hoitavan lääkärin on myös varmistuttava siitä, että potilas ymmärtää sairauteen liittyvän ennusteen, hoitomahdollisuudet ja hoitoon liittyvät riskit. Mitoksantronihoitoa saaneiden potilaiden hematologista seurantaa on jatkettava ainakin 6 vuotta hoidon päättymisestä, jotta voidaan varmistua AML:n varhaisesta diagnoosista ja hoidosta.
Kommentti: Tutkimusten perusteella mitoksantronin käyttöön liittyy merkittävä kardiologisen toksisuuden sekä AML:n riski, jotka voivat ilmaantua missä tahansa hoidon vaiheessa. Mahdollisten vakavien haittatapahtumien vuoksi lääkehoidon riskeistä ja tarvittavasta turvallisuusseurannasta on keskusteltava ennen hoidon aloitusta potilaan kanssa sekä huolehdittava lääkkeen ohjeiden mukaisesta käytöstä ja turvallisuusseurannan toteutuksesta.
American Academy of Neurologyn alakomitea on päivittänyt 2010 «Marriott JJ, Miyasaki JM, Gronseth G ym. Evidence ...»10 aikaisemmin vuonna 2003 antamansa ohjeet mitoksantronin tehosta ja turvallisuudesta MS-taudin hoidossa. Johtopäätöksissä todetaan, että mitoksantronin käyttöön liittyy kardiotoksisuus, joka aiheuttaa oireettoman alentuneen systolisen sydämen vasemman kammion toiminnan noin 12 %:lla potilaista ja kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan noin 0,4 %:lle potilaista. Mitoksantroni voi indusoida akuutin leukemian. Leukemian ilmaantuvuuden mitoksantronihoitoa saavilla MS-potilailla on arvioitu olevan 0,07–0,76 % «Ghalie RG, Mauch E, Edan G ym. A study of therapy-...»3, «Voltz R, Starck M, Zingler V ym. Mitoxantrone ther...»4, «Lebrun C, Debouverie M, Vermersch P ym. Cancer ris...»5, «Le Page E, Leray E, Edan G ym. Long-term safety pr...»6, «Martinelli V, Cocco E, Capra R ym. Acute myeloid l...»7, «Buttmann M, Seuffert L, Mäder U ym. Malignancies a...»8, «Marriott JJ, Miyasaki JM, Gronseth G ym. Evidence ...»10. Kirjallisuuden mukaan akuuttihoitoon liittyvä leukemiariski on noin 0,8 % «Ellis R, Brown S, Boggild M. Therapy-related acute...»9. Sekä AML että systolinen sydämen dysfunktio voi ilmaantua missä tahansa mitoksantronihoidon vaiheessa, siis myös hyvin nopeasti hoidon aloituksen jälkeen.
Suosituksessa painotetaan mitoksantronin ohjeiden mukaista käyttöä tavalla, joka esitetään tuoteselosteessa. Tämän lisäksi hoidon seurannassa on syytä toteuttaa sydämen systolisen ejektiofraktion tutkimus ennen hoidon aloitusta ja jokaisen hoitoannoksen jälkeen sekä vielä vuosittain hoidon lopettamisen jälkeen. Seurannassa on myös syytä toteuttaa täydellisen verenkuvan seuranta ajoittain, vaikkakin optimaalista ajankohtaa seurannan toteuttamiseksi ei tiedetä.