Takaisin

Transkraniaalinen magneettistimulaatio (TMS) depression akuuttihoidossa

Näytönastekatsaukset
Erkki Isometsä
8.1.2020

Näytön aste: A

Transkraniaalinen magneettistimulaatio (TMS) on vaikuttava hoitomuoto depression akuuttihoidossa.

Transkraniaalisessa magneettistimulaatiohoidossa pyritään stimuloimaan aivoalueita magneettisilmukan avulla. Käytettävät stimulointimenetelmät ovat viime vuosina kehittyneet, ja tarjolla on lukuisia vaihtoehtoisia hoitotapoja. Useimmiten käytetään korkeafrekventtistä hoitoa kohdennettuna vasemman aivopuoliskon dorsolateraaliselle prefrontaalikorteksille (DLPFC). Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää matalafrekventtistä stimulaatiota oikeanpuoleiselle vastaavalle alueelle, bilateraalista hoitoa, jossa nämä 2 menetelmää yhdistetään, tai antaa hoitostimulus lyhyemmän ajan sisällä thetapurskehoitona. Hoitokertoja on tavallisesti ainakin 10–20, usein enemmänkin.

Systemaattisessa katsauksessa ja meta-analyysissa «Berlim MT, van den Eynde F, Tovar-Perdomo S ym. Re...»1 kartoitettiin korkeafrekventtisen (≥ 5 Hz) transkraniaalisen magneettistimulaation (HF-rTMS) tehoa vakavan masennustilan hoidossa (tutkimuksissa oli mukana myös pieni vähemmistö kaksisuuntaisen mielialahäiriön masennusvaiheesta kärsineitä potilaita). Meta-analyysiin hyväksyttiin satunnaistetut, sokkoutetut tutkimukset, joissa 18–75-vuotiaiden potilaiden depressiota oli hoidettu vasemmanpuoleiselle DLPFC:lle kohdennetulla HF-rTMS:llä ja verrattu lume-TMS:ään (sham-TMS). Meta-analyysistä suljettiin pois johonkin kapeaan depression alaryhmään kohdentuvat tutkimukset sekä tutkimukset, joissa potilaille samanaikaisesti aloitettiin masennuslääkehoito tai ei raportoitu hoitovasteen (50 % lasku oirepisteissä) saaneiden tai täysin toipuneiden osuutta. Meta-analyysiin hyväksyttiin 29 satunnaistettua kliinistä koetta (RCT), joissa oli mukana yhteensä 1 371 potilasta (730 sai HF-rTMS:ää, 641 lume-TMS:ää). Hoitokertoja oli keskimäärin 13 (SD 5,7).

Aktiivinen hoito johti hoitovasteeseen 29,3 %:lla, lume-TMS vain 10,4 %:lla (n = 1 371; OR 3,3; 95 % luottamusväli 2,35–4,64, p < 0,0001; NNT = 6; 95 % luottamusväli 4,46–6,8). Täysin toipuneiden osuudet olivat 18,6 vs. 5 % (n = 975, OR 3,3; 95 % luottamusväli 2,04–5,32; p < 0,0001; NNT = 8; 95 % luottamusväli 5,8–10,5). Hoidon keskeyttäneiden osuudessa ei ollut eroa aktiivisen ja lume-HF-rTMS:n välillä (7,5 vs. 7,6 %). Aktiivisen hoidon ja lumeen välinen ero tehossa säilyi samanlaisena riippumatta siitä, oliko kyseessä tavanomainen depression akuuttihoito (11 RCT:tä) vai lääkeresistentti depressio (18 RCT:tä) tai saatiinko TMS:ää ainoana hoitona (8 RCT:tä) vai yhdessä masennuslääkehoidon kanssa (21 RCT:tä). Meta-analyysissa tutkituilla stimulaatioparametreilla (frekvenssi, sessioiden määrä, magneettipulssien kokonaismäärä) ei metaregressioanalyysissa todettu merkittävää efektiä suhteessa hoitovasteen saaneiden tai täysin toipuneiden osuuteen.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Meta-analyysissä «Teng S, Guo Z, Peng H ym. High-frequency repetitiv...»2 kartoitettiin hoitokertojen ja stimuluspulssien lukumäärän yhteyttä vasemmalle DLPFC:lle kohdennetun korkeafrekventtisen TMS-hoidon tehoon ja haittoihin. Meta-analyysi kattoi hoitomenetelmää koskevat kliiniset kokeet vuosina 1990–2016. RCT-tutkimuksia oli kaikkiaan 30, ja potilaita niissä 1 754 (heistä 1 136 sai aktiivista ja 618 lumestimulaatiota). Hoitoefektin keskimääräinen taso oli SMD 0,73 (p < 0,001). Meta-analyysissä verrattiin hoidon tehoa depressiopisteiden laskussa 5, 10, 15 ja 20 hoitokerran hoitosarjoissa.

Efektikoon estimaatilla oli selvä suhde hoitokertojen määrään: SMD oli 5 hoitokerran jälkeen -0,43 (95 % luottamusväli -0,80–0,05), 10 jälkeen -0,60 (-0,98–0,23); 15 hoitokerran jälkeen -1,13 (-1,96 – - 0,30), ja 20 hoitokerran jälkeen -2,74 (-5,12 – - 0,35). Selvältä vaikuttavasta annos-vastesuhteesta huolimatta on huomioitava luottamusvälien leveys ja päällekkäisyys. Stimuluspulssien optimaaliseksi arvioitu määrä hoitokertaa kohti oli 1 200–1 500 (p < 0,05). Meta-analyysi sisälsi sekä TMS:ää ainoana hoitomuotona (monoterapia) että masennuslääkehoidon yhteydessä (add-on design) koskevia tutkimuksia.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Meta-analyysissä «Mutz J, Edgcumbe DR, Brunoni AR ym. Efficacy and a...»3 kartoitettiin erilaisten ei-invasiivisten aivostimulaation menetelmien tehoa ja haittoja. Tutkijat analysoivat hoitovasteen saamisen, täyden toipumisen ja hoidon keskeyttämisen todennäköisyyttä sekä oirepistemäärien laskua hoidon aikana. Kattava kirjallisuushaku ulottui toukokuuhun 2018. Kaikki eri hoitomuodot mukaan lukien meta-analyysi sisälsi 56 RCT:tä, joissa verrattiin aktiivista stimulaatiota lumehoitoon (sham), ja niissä oli yhteensä 3 058 aikuista depressiopotilasta. Analysoitavista 56:sta TMS:ää koskevasta tutkimushaarasta 41 (73 %) koski lääkeresistenttiä depressiota.

Transkraniaalisen magneettistimulaation eri toteutustavoista selvästi tehokkaiksi hoitovasteen saavuttamisessa osoittautuivat vasemmanpuoleiselle DLPFC:lle kohdennettu korkeafrekventtinen hoito (32 tutkimusta, OR = 3,75; 95 % luottamusväli 2,44–5,75), oikeanpuoleinen matalafrekventtinen hoito DLPFC:lle (3 tutkimusta, OR = 7,44; 95 % luottamusväli 2,06–26,83), bilateraalinen rTMS (6 tutkimusta, OR = 3,68; 95 % luottamusväli 1,66–8,13), syvä TMS (2 tutkimusta, OR = 1,69; 95 % luottamusväli 1,003–2,85) ja intermittoiva thetapurskehoito (iTBS; 2 tutkimusta; OR = 4,70; 95 % luottamusväli 1,14–19,38). Vähän tutkitut jatkuva tai bilateraalinen thetapurskehoito tai synkronoitu TMS eivät meta-analyysissä tilastollisesti merkitsevästi eronneet teholtaan lumestimulaatiosta. Löydökset remission saavuttamisen suhteen olivat olennaisesti samansuuntaisia. Tutkijoiden näkemys oli, että tieteellinen näyttö tehosta on vahvin vasemmanpuoleisen korkeafrekventtisen stimulaation suhteen.

Eri stimulaatiotavat eivät tilastollisesti merkitsevällä tavalla eronneet toisistaan tai lumestimulaatiosta hoidon keskeyttämisen suhteen, mutta aineistojen pienuuden vuoksi luottamusvälit jäivät usein laajoiksi. Vain korkeafrekventtisen vasemmanpuoleisen hoidon suhteen tilastollinen näyttö selvästi sulki pois kliinisesti merkitsevän hyväksyttävyyden ongelman (keskeyttämisen OR 0,86; 95 % luottamusväli 0,60–1,23). Muiden stimulaatiomuotojen osalta asian varmistaminen vaatii lisätutkimuksia.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Verkostometa-analyysissä «Mutz J, Vipulananthan V, Carter B ym. Comparative ...»4 kartoitettiin erilaisten ei-invasiivisten aivostimulaatiomenetelmien keskinäisiä tehon ja hyväksyttävyyden eroja depression hoidossa. Kattavaan kirjallisuushakuun perustuva meta-analyysi sisälsi kaikkiaan 113 satunnaistettua kliinistä koetta, joissa oli yhteensä 6 750 depressiopotilasta (osa kaksisuuntaisen mielialahäiriön masennusvaiheesta kärsiviä). Tutkimuksista 81 % koski lääkeresistenttiä depressiota, 6 % tavallista (ei-hoitoresistenttiä) depressiota ja 13 % molempia. Erilaisia aivostimulaation menetelmiä (sähköhoidon, magneettistimulaation ym. menetelmiä) oli tutkittavana kaikkiaan 18. Näistä 10 osoittautui lumetta tehokkaammiksi primaarisen vastemuuttujan eli hoitovasteen saavuttamisen suhteen. Hoitomuodoista tehokkain oli bitemporaalisesti annettu sähköhoito (ECT; hoitovasteen saamisen OR = 8,91; 95 % luottamusväli 2,57–30,91).

Erilaisista TMS-hoitomuodoista tehokkain oli priming TMS (OR 6,02; 95 % luottamusväli 2,21–16,38); seuraavina bilateraalinen rTMS (OR 4,92; 95 % luottamusväli 2,93–8,25), bilateraalinen thetapurske-stimulaatio (OR 4,44; 95 % luottamusväli 1,47–13,41), oikeanpuoleinen matalafrekventtinen rTMS (OR 3,65; 95 % luottamusväli 2,13–6,24), intermittoiva thetapurskestimulaatio (OR 3,20; 95 % luottamusväli 1,45–7,08) ja korkeafrekventtinen vasemmanpuoleinen rTMS (OR 3,17; 95 % luottamusväli 2,29–4,37). Eri TMS-hoitomuodoista synkronisoidun (sTMS), akseleroidun (aTMS), syvän (dTMS) oikeanpuoleisen korkeafrekventtisen (HFRrTMS), vasemmanpuoleisen matalafrekventtisen (LFLrTMS) ja jatkuvan thetapurskestimulaation (cTBS) hoitovasteen saavuttamisen estimaatit eivät tilastollisesti merkitsevästi eronneet lumestimulaatiosta.

Hoitomuotojen hyväksyttävyyttä arvioitiin hoidon keskeyttämisen todennäköisyyden perusteella. Se oli lumehoitoa edullisempi 2 hoitomuodolla: priming-TMS:llä (OR 0,21; 95 % luottamusväli 0,07–0,65) ja bilateraalisella rTMS:llä (0,49; 95 % luottamusväli 0,29–0,84). Muiden stimulaatiohoitojen osalta keskeyttämisen todennäköisyys ei eronnut lumeesta.

Kirjoittavat korostavat tarvetta luoda korkeatasoisia kliinisiä tutkimuksia, joiden perusteella voidaan luotettavasti vertailla erilaisten aivostimulaatiohoitojen hyötyjä ja haittoja.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Transkraniaalisen magneettistimulaation käyttökelpoisuutta hoitomuotona rajoittaa relapsiriski akuuttivaiheen hoidon jälkeen. Hoitovasteen säilymistä seuranta-ajan funktiona kartoitettiin eteneviä seurantatutkimuksia koskevassa meta-analyysissä «Senova S, Cotovio G, Pascual-Leone A ym. Durabilit...»5, joka sisälsi kaikkiaan 19 tutkimusta vuosien 2002–2018 väliltä. Meta-analyysi kohdistui TMS-hoidosta hoitovasteen saaneiden potilaiden ennusteeseen 3, 6 ja 12 kuukauden päästä hoidon päättymisestä. 3 kuukauden ennustetta kartoitti 18 tutkimusta (N = 732), joissa hoitovaste oli säilynyt kahdella kolmasosalla (66,5 %; 95 % luottamusväli 57,1–74,8 %). 6 kuukauden aikapisteessä (N = 695) hoitovaste oli säilynyt noin puolella (52,9 %; 95 % luottamusväli 40,3–65 %), samoin 12 kuukauden aikapisteessä (N = 247; 46,3 %; 95 % luottamusväli 32,5–60,7 %). Metaregressioanalyyseissä hoitovasteen säilymistä ennustivat naissukupuoli ja ylläpito-TMS:n saaminen.

Tutkijat totesivat TMS:llä saavutetun hoitovasteen suhteellisen pysyväksi, ja suosittelivat TMS-ylläpitohoidon laajempaa tutkimusta hoidon toteutuksen kehittämisen tueksi.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

THREE-D-tutkimuksessa «Blumberger DM, Vila-Rodriguez F, Thorpe KE ym. Eff...»6 satunnaistettiin 414 masennuspotilasta saamaan joko tavanomaista 10 Hz:n rTMS-hoitoa (n = 205) tai intermittoivaa thetapurskehoitoa (iTBS, n = 209), jonka anto voidaan toteuttaa tavanomaista lyhyemmässä ajassa. Hoidettavat potilaat eivät olleet hyötyneet tai sietäneet 2 aiempaa masennuslääkehoitoa, ja olivat tutkimuksen alkaessa käyttäneet uutta masennuslääkettä, jota jatkettiin hoitokokeen ajan, vähintään 4 viikkoa. Hoidon tehoa kyettiin arvioimaan 192 (94 %) potilaan osalta 10 Hz:n rTMS-ryhmässä ja 193 (92 %) potilaan osalta iTBS-ryhmässä. Primaarinen päätetapahtuma oli muutos Hamiltonin depressioasteikon pistemäärässä 4–6 viikon hoitojakson jälkeen, ja tutkimusasetelma "non-inferiority trial". HRSD-17 pistemäärä laski 23,5 (± 4,4) tasolta 13,4 (± 7,8) pisteeseen rTMS-ryhmässä ja 23,6 (± 4,3) tasolta 13,4 (± 7,9) pisteeseen iTBS-ryhmässä; vakioitu oirepistemuutoksen erotus oli 0,103 (95 % luottamusvälin alaraja -1,16 pistettä; p = 0,0011), mikä puhui hoitomuotojen tasavertaisuuden (non-inferiority) puolesta. Hoitojen keskeyttämisessä ei ollut eroa ryhmien välillä (rTMS 13 (6 %) vs. iTBS: 16 (8 %); p = 0,6004). Kummassakin hoitoryhmässä yleisin raportoitu haittavaikutus oli päänsärky (rTMS 64 % vs. iTBS 65 %). Kivun intensiteetti arvioitiin iTBS-ryhmässä voimakkaammaksi kuin rTMS-ryhmässä (0–10 VAS-asteikolla 3,8 (± 2,0) vs 3,4 (± 2,0); p = 0,011).

Lyhyessä ajassa annettava thetapurskehoidon teho oli siis enemmän aikaa vievän tavanomaisen TMS-hoidon veroinen. Molemmat vertailtavat hoidot olivat hyvin siedettyjä.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Transkraniaalinen magneettistimulaation teho depression akuuttihoidossa on luotettavasti osoitettu. Hoitoefekti on osoitettavissa sekä TMS:ää ainoana hoitomuotona käytettäessä että masennuslääkehoidon lisähoitona, ja sekä tavanomaisessa depression hoidossa että lääkeresistentissä depressiossa. Uudet seurantatutkimukset ovat osoittaneet hoitovasteen useimmiten säilyvän hoitosarjan jälkeisten kuukausien aikana. Ylläpitohoitona toteutetun harvafrekventtisen TMS:n rooli on toistaiseksi epäselvä.

TMS-hoitojen teho depressiossa ei nykytiedon valossa suuruudeltaan merkittävästi eroa muiden käytössä olevien hoitomuotojen tehosta, mutta on todennäköisesti bitemporaalista ECT:tä heikompi. Hoidon toteutustapojen suhteen on todennäköisesti merkittäviä eroja tehon suhteen, ja joidenkin uusien stimulointitapojen teho on vielä avoin. TMS-hoitojen teho saattaa tulevaisuudessa parantua menetelmien kehittyessä. Ainakin toistaiseksi korkeafrekventtinen vasemmalle DLPFC:lle kohdennettu hoito on varmin valinta. Sen paras teho saavutettiin meta-analyysin «Teng S, Guo Z, Peng H ym. High-frequency repetitiv...»2 mukaan hoitokertojen määrän ollessa 20; tätä suuremman hoitokertojen määrän hyötyjä ja haittoja ei kyetty kartoittamaan.

TMS-hoidon haittavaikutukset ja riskit ovat vähäisiä, kustannukset liittyvät laitehankintoihin ja henkilöstökuluihin; keskeinen rajoittava tekijä on saatavuus. TMS:n asema määräytynee jatkossa toisaalta sen tehon ja saatavuuden kehityksen kautta, toisaalta myös sille vaihtoehtoisten hoitomuotojen kehityksen ja saatavuuden pohjalta.

Kirjallisuutta

  1. Berlim MT, van den Eynde F, Tovar-Perdomo S ym. Response, remission and drop-out rates following high-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) for treating major depression: a systematic review and meta-analysis of randomized, double-blind and sham-controlled trials. Psychol Med 2014;44:225-39 «PMID: 23507264»PubMed
  2. Teng S, Guo Z, Peng H ym. High-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation over the left DLPFC for major depression: Session-dependent efficacy: A meta-analysis. Eur Psychiatry 2017;41:75-84 «PMID: 28049085»PubMed
  3. Mutz J, Edgcumbe DR, Brunoni AR ym. Efficacy and acceptability of non-invasive brain stimulation for the treatment of adult unipolar and bipolar depression: A systematic review and meta-analysis of randomised sham-controlled trials. Neurosci Biobehav Rev 2018;92:291-303 «PMID: 29763711»PubMed
  4. Mutz J, Vipulananthan V, Carter B ym. Comparative efficacy and acceptability of non-surgical brain stimulation for the acute treatment of major depressive episodes in adults: systematic review and network meta-analysis. BMJ 2019;364:l1079 «PMID: 30917990»PubMed
  5. Senova S, Cotovio G, Pascual-Leone A ym. Durability of antidepressant response to repetitive transcranial magnetic stimulation: Systematic review and meta-analysis. Brain Stimul 2019;12:119-128 «PMID: 30344109»PubMed
  6. Blumberger DM, Vila-Rodriguez F, Thorpe KE ym. Effectiveness of theta burst versus high-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation in patients with depression (THREE-D): a randomised non-inferiority trial. Lancet 2018;391:1683-1692 «PMID: 29726344»PubMed