Viiveen merkityksestä saadaan tietoa erilaisista tutkimusasetelmista:
Kommentti:
Tulokset on saatu erilaisista tutkimuksista. Osa varhaisista tutkimuksista on suunniteltu viiveen vaikutuksen tutkimiseen aikana, jolloin tällainen oli vielä eettisesti mahdollista. Lumekontrolloidut nivelreuman lääketutkimukset tarjosivat tilaisuuden tarkastella lääkehoidon aloittamisessa tapahtuneen viiveen vaikutusta hoitotulokseen varsinaisen lääketutkimuksen jälkeen. Osa tutkimuksista on kohorttien, rekisteridatan tai lääketutkimusten analyyseja viiveen vaikutuksen suhteen. Tulokset osoittavat, että aikaisin aloitettu reumalääkkeiden käyttö antaa paremman hoitotuloksen perinteistä monoterapiaa käytettäessä. Huomattavaa kuitenkin on, että yhdistelmähoitoa käytettäessä ainakaan pieni viive ei näytä vaikuttavan hoitotulokseen. Tämän REKO-tutkimuksesta «Möttönen T, Hannonen P, Leirisalo-Repo M ym. Compa...»17 saadun tuloksen perusteella voi myös tehdä sen johtopäätöksen, että pidempi oireiden kesto puoltaa yhdistelmälääkityksen käyttöä.
Viivettä koskevat tutkimukset
Skotlantilaisessa «Munro R, Hampson R, McEntegart A ym. Improved func...»1 (Glasgow) lääketutkimuksessa 440 potilasta satunnaistettiin saamaan pistoskultaa 1986–90 viiden vuoden ajaksi; tarkoituksena oli tutkia, onko sairauden kestolla lääkehoidon alussa vaikutusta hoitotulokseen.
Toimintakyky (HAQ) parani potilasryhmässä, jossa sairauden kesto kultapistosten alkaessa oli korkeintaan 2 vuotta; ryhmissä, joissa sairauden kesto oli 2–5 tai yli 5 vuotta, toimintakyky ei korjaantunut.
Englantilaisessa «Buckland-Wright JC, Clarke GS, Chikanza IC ym. Qua...»2 (Lontoo) tutkimuksessa 1980-luvun lopulla tutkittiin välittömän ja viiveellä aloitetun pistoskullan tehoa nivelten erosoitumiseen 18 kuukauden aikana potilailla, jotka eivät olleet saaneet reumalääkkeitä ja joilla sairauden kesto oli korkeintaan 2 vuotta. Tutkimuksen 29 potilaasta 13 satunnaistettiin saamaan pistoskultaa heti, 16 potilaan oli tarkoitus aloittaa pistoskulta 6 kuukauden viiveen jälkeen, mutta näistä 6 potilasta pärjäsi tulehduskipulääkkeillä, joten 10 aloitti pistoskullan 6 kuukauden viiveellä.
Tilastollisesti merkitseviä eroja erosoivuudessa ryhmien välille ei saatu, mutta kun koko aineiston tulosta (6–12 kuukauden aikana) verrattiin klinikan sellaisiin sairauden keston suhteen kaltaistettuihin potilaisiin, jotka olivat saaneet muita reumalääkkeitä kuin pistoskultaa, radiologinen hoitotulos oli merkitsevästi parempi pistoskultaa saaneilla.
Hollantilaisessa «van der Heide A, Jacobs JW, Bijlsma JW ym. The eff...»3 (Utrecht) tutkimuksessa selvitettiin viivästyneen reumalääkehoidon vaikutusta hoitotulokseen; tutkimus alkoi vuonna 1990. Yhteensä 238 potilasta satunnaistettiin (3:1) saamaan reumalääkehoitoa (perinteinen monoterapia) tai tulehduskipulääkettä yhden vuoden ajan.
Viiveettä reumalääkettä saaneiden hoitotulos oli parempi sekä 6 kuukauden että 12 kuukauden kohdalla, kun mittareina oli toimintakyky, kipu, nivelstatus ja lasko; eroosioiden kehittymisessä ei ollut eroja. Johtopäätöksenä oli, että varhainen reumalääkkeen aloitus kannattaa.
Varhaiset lääketutkimukset
Kanadalaisessa lääketutkimuksessa «Tsakonas E, Fitzgerald AA, Fitzcharles MA ym. Cons...»4 1990-luvun alussa verrattiin hydroksiklorokiinia (HCQ) lumeeseen tuoretta nivelreumaa (oireita alle 2 vuotta) sairastavilla potilailla (n = 120) 9 kuukauden ajan. Sen jälkeen potilaita seurattiin 3 vuotta, jona aikana lääkitys oli vapaa eli käytettiin kortikosteroideja, aikakauden reumalääkkeitä, tulehduskipulääkkeitä ja analgeetteja. Koko 3 vuoden ajan HCQ-ryhmässä olleiden eli varhaisemmin hoidettujen potilaiden toimintakyky ja kipu olivat paremmalla tasolla kuin lume- eli viivästyneen hoidon ryhmässä hoidettujen potilaiden. Sen sijaan ryhmien yleisvointiarviot eivät poikenneet toisistaan enää 2 vuoden seurannan jälkeen.
Tutkijat toteavat, että lääkealoituksen viiveen merkitys näkyy selvästi jopa miedolla reumalääkkeellä hoidettaessa.
Ruotsalaisessa lääketutkimuksessa «Egsmose C, Lund B, Borg G ym. Patients with rheuma...»51980-luvun alussa verrattiin tuoreessa nivelreumassa (oireet 2 vuotta tai alle) kahta hoitostrategiaa: 137 potilasta satunnaistettiin saamaan auranofiinia tai lumetta. Lumeryhmän lääkehoidon aloittamisen viive oli siten 8 kuukautta.
Yhteensä 75 potilasta seurattiin 5 vuotta ja todettiin, että hoitotulos pysyi huonompana alkuperäisen lumeryhmän potilailla kuin alusta saakka reumalääkkeellä hoidetuilla.
Epidemiologiset- ja kohorttitutkimukset
Hollantilaisessa «Lard LR, Visser H, Speyer I ym. Early versus delay...»6 kahden eri potilaskohortin seurantatyössä verrattiin viivästyneen hoitostrategian vaikutusta aikaisin toimineeseen hoitostrategiaan verrattuna. Vuosina 1993–1995 diagnosoitiin mahdollinen tai varma nivelreuma 109 potilaalla, joita oli hoidettu pelkästään tulehduskipulääkkeillä, mutta jos heidän aktiivin taudin oireet ja löydökset jatkuivat, aloitettiin varsinainen reumalääke (klorokiini tai sulfasalatsiini). Samassa klinikassa samoilla periaatteilla kerättiin vuosina 1996–1998 yhteensä 97 potilasta, joille heti diagnoosin teon jälkeen aloitettiin kyseiset samat reumalääkkeet. Analyysissä paljastui, että jälkimmäisen kohortin hoidon aloituksen viive oli 15 vrk (mediaani) ja ensimmäisen 123 vrk.
Aikaisen hoitostrategian ryhmälle kehittyi vähemmän radiologisia muutoksia kahden vuoden seurannan aikana (median Sharp -luku 10; 95 % luottamusväli 5–15) verrattuna myöhäisen hoidon ryhmään (median Sharp -luku 64; 95 % luottamusväli 59–69; P = 0,002).
Hollannissa «van der Linden MP, le Cessie S, Raza K ym. Long-te...»7 Leidenin tuoretta reumaa sairastavia potilaita hoitavan klinikan (oireita alle 2 vuotta) data analysoitiin vuosilta 1993–2006. Yhteensä 1 674 potilaan joukosta diagnosoitiin 587 nivelreumaa. Aloituslääkkeenä oli ennen vuotta 1996 sairastuneilla analgeetit ja tulehduskipulääkkeet, joiden jälkeen klorokiini tai sulfasalatsiini, vuosina 1996–98 sairastuneille klorokiini tai sulfasalatsiini ja vuoden 1998 jälkeen sulfasalatsiini tai metotreksaatti. Viive oireiden alusta reumatologin vastaanottoon oli 22 viikkoa vuosina 1993–96 ja 18 viikkoa vuosina 1997–2006 sairastuneilla; 31 % potilaista ehti reumatologin vastaanotolle 12 viikon sisällä oireiden alkamisesta.
Kuuden vuoden seurannassa lääkevapaita remissioita oli enemmän ja niveltuhoja kehittyi vähemmän 12 viikon sisällä reumatologin vastaanotolle päässeillä verrattuna 12 viikon yli viivästyneeseen käyntiin.
Smolenin «Nell VP, Machold KP, Eberl G ym. Benefit of very e...»8 ryhmä tutki varhaisen hoidon vaikutusta hoitotulokseen 1990-luvun lopulla. Tutkimukseen otettiin 20 VERA-potilasta, joiden oireet olivat kestäneet keskimäärin 3 kuukautta. Kontrollipotilaiksi valittiin ikä- ja sukupuolikaltaistetut verrokit (LERA-ryhmä), joiden oireet olivat kestäneet 9 kuukautta – 3,5 vuotta, mutta jotka eivät olleet aiemmin käyttäneet reumalääkkeitä. Sekä VERA- että LERA-potilaille aloitettiin heti diagnoosin jälkeen sulfasalatsiini tai metotreksaatti monoterapiana.
Hoitotulokset olivat parempia VERA- kuin LERA-potilailla sekä sairauden aktiivisuuden että radiografian suhteen ensimmäisen vuoden aikana.
Englantilainen «Houssien DA, Scott DL. Early referral and outcome ...»9 poikkileikkaustutkimus 1990-luvulla analysoi varhain tapahtuneen reumatologin konsultaation vaikutusta potilaan toimintakykyyn. Varhainen konsultaatio määriteltiin siten, että se tapahtui vuoden sisällä oireiden alusta. Toimintakyky mitattiin NHP- ja HAQ-lomakkeilla. Tutkimukseen osallistui 200 potilasta.
Toimintakyky oli merkitsevästi huonompi viivästyneen konsultaation ryhmässä sekä NHP- että HAQ-mittarilla mitattuna.
Italialaisen «Gremese E, Salaffi F, Bosello SL ym. Very early rh...»10kolmessa keskuksessa 2007–2009 toteutetun tutkimuksen tarkoituksena oli testata, saavutetaanko varhaisella reumahoidolla remissio useammin kuin myöhemmin aloitetulla ja oliko remissioon pääseminen enemmän riippuvainen lääkehoidosta vai oireiden kestosta. Tutkimuksessa oli 711 tuoretta reumaa sairastavia potilaita hoitavan klinikan (oireet alle 12 kuukautta) potilasta. Analyyseissä potilaat jaettiin kahteen ryhmään: oireiden keston ollessa alle 3 kuukautta potilaat kuuluivat Very Early RA -ryhmään (VERA) ja 3 kuukautta tai kauemmin oireilleet non-VERA-ryhmään. Aloituslääke oli metotreksaatti 15 mg/vk, joka voitiin nostaa annokseen 25 mg/vk. Lääkitystä piti tehostaa joka käynnillä, jos tavoitetta ei saavutettu, joka oli DAS28-remissio (DAS28 < 2,6 = DMARDeilla ja matala aktiivisuus eli DAS28 < 3,2 biologisilla). Jos 3 kuukauden kohdalla DAS28 ≥ 2,6, lisättiin TNF-salpaaja. Seurantakäynnit olivat viikoilla 0, 4, 12, 20, 24, 36, 52. Yhden vuoden seurantaan päätyi 481 potilasta, joista oli 105 VERA- ja 375 non-VERA-potilasta. DAS28-remissioon pääsi 34 % potilaista. Remissiota ennustivat VERA- ja DMARD-aloitus 3 kuukautta sisällä. Lisäksi remissiossa olevista VERA-potilaista vain 10 %:lla oli biologinen lääke, kun remissiossa olevista non-VERA-potilaista 32 % käytti biologista lääkettä.
Tutkijoiden johtopäätös on, että varhainen hoidonaloitus on parempi ja säästää myös kustannuksia.
Kanadalainen «Feldman DE, Bernatsky S, Houde M ym. Early consult...»11 epidemiologinen kohorttitutkimus arvioi varhain vs viiveellä tapahtuneen reumatologin konsultaation yhteyttä ortopedian tarpeeseen tuoretta reumaa sairastavilla potilailla 12 vuoden seurannan aikana. Quebecin provinssissa (väestö noin 7,5 milj.) identifioitiin rekisteritiedoista vuonna 1995 nivelreumaan sairastuneet (n = 1 051; ikä 56 vuotta, 68 % naisia). Näistä 51 % oli tavannut reumatologin varhain eli 3 kuukautta sisällä yleislääkärin tekemästä reumadiagnoosista (mediaani 22 vrk, IQR: 7, 44), ja 49 % viiveellä eli 3 kuukautta jälkeen (mediaani 719 vrk, IQR: 207, 1702). Rekisteritiedot potilaiden ortopedisista toimenpiteistä kerättiin vuoteen 2007 saakka.
Yhteensä 215 (20,5 %) potilaalle tehtiin ortopedinen toimenpide 12 vuoden aikana; varhain reumatologin hoitoon päässeillä ortopedian tarve oli vähäisempi kuin viiveellä reumatologille päässeillä (adjustoitu HR 0,60, 95 % luottamusväli 0,44–0,82).
Muut tutkimukset, joissa viiveen ja hoitotuloksen yhteyttä on arvioitu
Luukkainen ym. «Luukkainen R, Isomäki H, Kajander A. Effect of gol...»12 tutkivat ja seurasivat 57 nivelreumapotilasta, joille oli aloitettu pistoskultahoito 2–36 kuukauden kuluessa oireiden alusta.
He havaitsivat, että mitä aiemmin hoito oli aloitettu, sitä parempi hoitotulos saavutettiin radiologisten niveleroosioiden eston suhteen. Tätä työtä on pidetty aikaansa edellä olevana ja tähän työhön vedotaan monissa yleiskatsauksissa.
Wolfen ym. «Wolfe F, Hawley DJ, Cathey MA. Clinical and health...»13 tutkimuksessa seurattiin yli 500 nivelreumapotilasta, joiden tauti oli kestänyt 2–20 vuotta tai pidempään.
Jos hoito oli aloitettu varhain, saavutettiin merkitsevästi suurempi parantuminen seuratuissa mittareissa verrattaessa potilaisiin, joilla hoito oli aloitettu myöhemmin.
Hollantilaisessa «Jansen LM, van Schaardenburg D, van Der Horst-Brui...»14 (Amsterdam) tutkimuksessa tuoretta nivelreumaa (oireet alle 3 vuotta) sairastavia potilaita (n = 133) seurattiin 1 vuoden ajan; kohortti kerättiin 1995–96. Tarkoituksena oli tutkia, mitkä tekijät vaikuttavat toimintakykyyn alkutilanteessa ja vuoden hoidon jälkeen. Oireiden kesto alkutilanteessa oli keskimäärin 3 kuukautta (mediaani, vaihteluväli 0–36 kuukautta). Monimuuttujamallissa toimintakyvyn vajaus alkutilanteessa oli yhteydessä sairauden aktiivisuuteen.
Alkutilanteen toimintakyvyn vajaus ennusti toimintakyvyn vajautta 1 vuoden kohdalla. Oireiden keston ja toimintakyvyn välille ei saatu tilastollista yhteyttä.
Marokossa «Benbouazza K, Benchekroun B, Rkain H ym. Profile a...»15(Rabat) kerätiin 2005–2006 yhteensä 51 potilaan tuoretta reumaa sairastavien potilaiden aineisto (sairauden kesto alle 1 vuosi) tarkoituksena tutkia remissioiden esiintymistä 2 vuoden aikana. Potilaat saivat tavanomaista hoitoa perinteisillä reumalääkkeillä monoterapiana. Keskimääräinen sairauden kesto oli alkutilanteessa 24 viikkoa (mean, vaihtelu 6–48) ja viive oireiden alusta reumatologin vastaanottoon 140 vuorokautta (vaihtelu 7–420 vrk – hieman ristiriitaista).
Yhteensä 34,8 % potilaista oli DAS28-remissiossa 2 vuoden aikana; remissiossa olevilla viive reumatologin vastaanottoon oli tilastollisesti merkitsevästi lyhyempi kuin niillä, jotka eivät saavuttaneet remissiota.
NOAR-kohortissa «Harrison BJ, Symmons DP, Brennan P ym. Natural rem...»16 pidempi oireiden kesto ennusti toimintakyvyn vajausta 1 vuoden kohdalla.
Suomalaisessa REKO-tutkimuksessa «Möttönen T, Hannonen P, Leirisalo-Repo M ym. Compa...»17 satunnaistettiin yhteensä 195 tuoretta, ennen antireumaattista hoitoa saamatonta ja aktiivista nivelreumaa sairastavaa potilasta saamaan joko sulfasalatsiinia (SASP; ad 2 g/vrk), metotreksaattia (MTX; ad 15 mg/vk) ja hydroksiklorokiinia (HCQ; 300 mg/vrk) sekä prednosolonia (PRED; ad 10 mg/vrk) yhdistelmähoitoon tai yksittäishoitoon, jossa hoito aloitettiin aina sulfasalatsiinilla (ad 3 g/vrk), mutta tarvittaessa siirryttiin metotreksaattihoitoon ja myöhemmin muihin antireumaattisiin hoitoihin, jos hoitoteho ei ollut yksittäishoidossa riittävä. Myös yksittäishoidossa prednosoloni oli sallittu samalla hoitoannoksella (ad 10 mg/vrk) kuin yhdistelmähoidossakin, jos kliinikko katsoi sen aiheelliseksi. Yhdistelmähoidossa lääkkeiden annostelu oli joustavaa, ja sitä ohjattiin taudin kliinisen kulun mukaan. Molemmilla hoitostrategioilla pyrittiin nivelreuman remissioon. Potilaiden oireiden keston mediaani oli lääkehoidon aloituksessa 6 kuukautta. HLA-analyysilla (shared epitooppi) testattiin 165 niistä 178 potilaasta, jotka jatkoivat tutkimuksessa 2 vuoden ajan ja logistisessa regressioanalyysissä vakioitiin myös potilaan ikä, sukupuoli, reumafaktorin toteaminen sekä ACR:n kriteerien lukumäärä diagnoosihetkellä.
Todettiin, että oireiden kesto hoidon aloituksessa oli ainoa merkitsevä tekijä ennustamaan nivelreuman remissiota kahden vuoden kohdalla yhden reumalääkkeen hoitostrategialla hoidettujen ryhmässä: 35 % potilaista, joiden oireet olivat kestäneet alle 4 kuukautta, oli remissiossa 2 vuoden seurannan jälkeen, kun vastaava luku oli 11 % kauemmin oirehtineiden ryhmässä. Vastaavat luvut yhdistelmähoitoryhmässä olivat 42 vs 42 %. REKO-tutkimuksessa siis todettiin, että muutaman kuukauden viive (> 4 kuukautta) antireumaattisen hoidon aloituksessa vähensi potilaan mahdollisuutta päästä remissioon kahden vuoden seurannassa, jos aloituslääkkeenä oli ollut monoterapia yhdellä reumalääkkeellä.
Andersonin ym. «Anderson JJ, Wells G, Verhoeven AC ym. Factors pre...»18 meta-analyysissä koottiin dataa 14 satunnaistetusta nivelreumatutkimuksesta vuosilta 1985–1997. Potilaita oli yhteensä 1 435. Puolet tutkimuksista oli lumekontrolloituja ja puolessa metotreksaattia verrattiin auranofiiniin, pistoskultaan tai atsatiopriiniin. Mukana oli myös COBRA-tutkimuksen data ja yksi Prosorba-tutkimus. Keskimääräinen sairauden kesto vaihteli tutkimuksissa puolesta yli 17 vuoteen. Analyysissä pyrittiin selvittämään, mitkä seikat vaikuttavat hoitovasteeseen, kun mittarina oli ACR-vaste. Taudin kesto vaikutti hoitovasteeseen: jos taudin kesto oli < 1 vuosi, responssi frekvenssi käytettyyn mittariin oli 53 %, jos taudinkesto oli 1–2 vuotta, responssi oli 43 % ja taudin kestettyä 5–10 vuotta responssi oli 38 %. Tämä tulos oli tilastollisesti merkitsevä ja merkitsevä vaikutus todettiin sekä lume- että aktiivihoidon ryhmissä.
Tutkijat vetävät johtopäätöksen, että pitkään sairastanut reumapotilas reagoi huonommin hoitoon kuin vähemmän aikaa sairastanut.
Tämä teksti on linkitetty seuraaviin artikkeleihin: