Takaisin

Laskimonsisäiset hoitomenetelmät ja laskimohaavan paraneminen

Näytönastekatsaukset
Jaakko Viljamaa
9.4.2021

Näytön aste: B

Pintalaskimovajaatoiminnan hoito laskimonsisäisillä menetelmillä ilmeisesti nopeuttaa laskimohaavan paranemista.

Englantilainen EVRA-tutkimus (Early Venous Reflux Ablation Trial) «Gohel MS, Heatley F, Liu X ym. A Randomized Trial ...»1 tarkasteli laskimonsisäisten toimenpiteiden vaikutusta laskimohaavan paranemiseen satunnaistetussa vertailevassa asetelmassa. Tutkimukseen rekrytoitiin yli 18-vuotiaita tutkittavia, joilla oli ollut avoin laskimohaava vähintään 6 viikon ja enintään 6 kuukauden ajan, joiden nilkka-olkavarsipaineen suhde (ABI) oli vähintään 0,8 ja joilta todettiin laskimoiden toiminnallisessa DDUÄ-tutkimuksessa pintalaskimovajaatoiminta, jonka hoitava lääkäri arvioi kliinisesti merkittäväksi. Tutkimuksen ekskluusiokriteerit noudattelivat tavanomaisia kliinisiä käytänteitä.

Tutkittavat satunnaistettiin hoidettaviksi joko laskimonsisäisellä toimenpiteellä ja kompressiohoidolla (käsittelyryhmä; early-intervention group) tai kompressiohoidolla ja tarvittaessa myöhemmässä vaiheessa laskimonsisäisellä toimenpiteellä (vertailuryhmä; deferred-intervention group). Toimenpide pyrittiin käsittelyryhmässä tekemään 2 viikon kuluessa satunnaistamisesta; vertailuryhmän tutkittaville harkittiin laskimonsisäistä toimenpidettä haavan parannuttua tai aikaisintaan 6 kuukauden kuluttua satunnaistamisesta, jos haava ei ollut parantunut.

Tutkimuksesta julkaistussa laajemmassa raportissa «Gohel MS, Heatley F, Liu X ym. Early versus deferr...»2 (ja tutkimuksen protokollassa «Gohel MS, Heatley F, Liu X ym. A Randomized Trial ...»3) mainittiin, että laskimonsisäistä toimenpidettä voitiin tarjota vertailuryhmään allokoidulle tutkittavalle myös siinä tapauksessa, että haavan kliininen löydös huononi seurannan aikana, ja hoitava lääkäri arvioi tutkittavan hyötyvän aikaistetusta toimenpiteestä.

Tutkimuksessa hyväksyttyjä laskimonsisäisiä menetelmiä olivat termoablaatio (laser- ja radiotaajuusablaatio), vaahtoskleroterapia, syanoakrylaattiliimaus (jota ei kuitenkaan käytetty yhdellekään tutkittavalle) ja mekanokemiallinen ablaatio, erikseen tai toisiinsa yhdistettyinä. Menetelmän valinnasta päättäminen jätettiin hoitavalle lääkärille. Tutkimuksen protokollassa ohjeistettiin hoitamaan vajaatoimintainen pinnallinen päärunko ja refluksin alin mahdollinen piste ja jatkamaan sen jälkeen kompressiohoitoa, mutta toimenpiteen tekniseen suoritukseen ei muutoin otettu kantaa. Hyväksyttyjä kompressiomenetelmiä olivat monikerrossidos, vähäelastinen sidos (short-stretch compression) ja tukisukka. Kompressiohoito, haavan paikallishoito ja seuranta toteutettiin paikallisten hoitostandardien ja käytänteiden mukaan.

Laskimoiden toiminnallinen DDUÄ-tutkimus uusittiin käsittelyryhmässä 6 viikon kuluttua toimenpiteestä. Tutkimuksen protokollassa ohjeistettiin hoitamaan jäljellä oleva tai uusiutunut laskimovajaatoiminta, mutta päätöksen lisätoimenpiteen tarpeellisuudesta teki hoitava lääkäri. Vertailuryhmässä noudatettiin toimenpiteen jälkeisen DDUÄ-tutkimuksen osalta paikallisia käytänteitä «Gohel MS, Heatley F, Liu X ym. Early versus deferr...»2.

Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli satunnaistamisesta haavan paranemiseen kulunut aika 12 kuukauden seurannan aikana. Tutkimuksen suoraan haavaan liittyneet toissijaiset päätetapahtumat olivat parantuneiden haavojen osuus 24 viikon kohdalla, uusiutuneiden haavojen osuus ja aika ilman haavaa (ulcer-free time) satunnaistamista seuraavan ensimmäisen vuoden aikana. Aika ilman haavaa määritettiin vain niiltä tutkittavilta, jotka pysyivät seurannassa 1 vuoden ajan. Tulokset analysoitiin aiotun hoidon mukaan.

Tulokset

Tutkimusta varten arvioitiin 6 555 tutkittavaa, joista ekskluusioiden jälkeen 450 satunnaistettiin tutkimukseen. Tavallisin ekskluusion syy oli se, että haava oli kestänyt yli 6 kuukautta. Haavan kesto laskimonsisäiseen toimenpiteeseen allokoitujen ryhmässä (käsittelyryhmässä) oli keskimäärin 3,2 kuukautta ja kompressiohoitoon allokoitujen ryhmässä (vertailuryhmässä) keskimäärin 3,0 kuukautta. Haavan kestossa tai muissakaan lähtötilanteessa määritetyissä kliinisissä muuttujissa ei ollut eroa ryhmien välillä.

Laskimonsisäiseen toimenpiteeseen allokoiduista 224 tutkittavasta 203 (90,6 %) hoidettiin 2 viikon kuluessa satunnaistamisesta; näistä 3 tutkittavan haava oli parantunut toimenpiteeseen mentäessä. Kaiken kaikkiaan 5 (2,3 %) tutkittavaa lukuun ottamatta toimenpide tehtiin ennen haavan paranemista, ja kaikki toimenpiteet käsittelyryhmässä tehtiin 6 kuukauden kuluessa satunnaistamisesta. 6 tutkittavalle (2,7 %) ei tehty toimenpidettä, ja 1 tutkittavan (0,4 %) toimenpide keskeytettiin, koska hoidettavaa suonta ei pystytty kanyloimaan.

Kompressiohoitoon allokoiduista 226 tutkittavasta 1 hoidettiin erehdyksessä laskimonsisäisellä toimenpiteellä 2 viikon kuluessa satunnaistamisesta. Yhteensä 105 vertailuryhmän tutkittavalle tehtiin toimenpide satunnaistamista seuraavan 6 kuukauden aikana, ja näistä tutkittavista 6 (5,7 %) hoidettiin, ennen kuin heidän haavansa oli parantunut: edellä mainitun yhden tutkittavan lisäksi 3:lla haavan kliininen löydös huononi seurannan aikana ja 2 tutkittavaa ei halunnut jatkaa pelkällä kompressiohoidolla. Kaiken kaikkiaan 171 tutkittavalle (75,7 %) vertailuryhmässä tehtiin laskimonsisäinen toimenpide satunnaistamista seuraavan vuoden aikana.

Haava parani nopeammin niiltä tutkittavilta, jotka oli allokoitu laskimonsisäiseen toimenpiteeseen. Paranemiseen kuluneen ajan mediaani oli käsittelyryhmässä 56 vuorokautta (95 % luottamusväli 49–66 päivää) ja vertailuryhmässä 82 vuorokautta (95 % luottamusväli 69–92 päivää), ja riskisuhde (HR) haavan paranemiselle laskimonsisäisellä toimenpiteellä hoidettujen ryhmässä oli 1,38 (95 % luottamusväli 1,13–1,68, p = 0,001). Tulos oli yhtäpitävä ja tilastollisesti merkitsevä (p = 0,001), kun se vakioitiin tutkittavien iän, haavojen koon ja keston sekä hoitavan keskuksen suhteen.

Käsittelyryhmään allokoitujen tutkittavien haavoista 85,6 % (95 % luottamusväli 80,6–89,8 %) ja vertailuryhmään allokoitujen haavoista 76,3 % (95 % luottamusväli 70,5–81,7 %) oli parantunut 24 viikon kohdalla. Post hoc -analyysissä 12 viikon kohdalla parantuneiden haavojen osuudet olivat vastaavasti 63,5 % ja 51,6 % ja vuoden kohdalla 93,8 % ja 85,8 %. Ryhmien välinen absoluuttinen ero parantuneiden haavojen osuuksissa oli 1 vuoden kohdalla 8,0 prosenttiyksikköä.

Parantunut haava uusiutui satunnaistamista seuraavan vuoden aikana käsittelyryhmässä 11,4 %:lla ja vertailuryhmässä 16,5 %:lla. Aika ilman haavaa oli vuoden seuranta-aikana käsittelyryhmän tutkittavilla 306 vuorokautta (mediaani) ja vertailuryhmässä vastaavasti 278 vuorokautta (p = 0,002). Vakiointi tutkittavien iän, haavojen koon ja keston sekä hoitavan keskuksen suhteen ei muuttanut tulosta merkittävästi.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä
  • Kommentti: EVRA-tutkimuksen käytännön toteutus oli hyvin pragmaattinen. Kyseessä oli monikeskustutkimus, tutkimukseen osallistuneet 20 sairaalaa eivät olleet laskimovajaatoiminnan hoitoon erikoistuneita keskuksia, ja käytettävän laskimonsisäisen menetelmän valinta jätettiin hoitavalle lääkärille. Kaiken kaikkiaan tutkittavien hoito noudatteli tavanomaisia kliinisiä käytänteitä. Tutkimuksen tulokset ovat näin ollen hyvin yleistettävissä.

Tutkimuksessa käytetty määritelmä kliinisesti merkittävä laskimovajaatoiminta perustui subjektiiviseen (kvalitatiiviseen) arvioon, joka on luonnollisesti altis havaitsijasta riippuvalle vaihtelulle. Määritelmä heijastelee kuitenkin hyvin kliinistä päätöksentekoa, ja toisaalta laskimorefluksin merkittävyyden objektiivinen (kvantitatiivinen) määrittely on vaikeaa «Raju S, Ward M Jr, Jones TL. Quantifying saphenous...»4. Mainittakoon, että myös laskimovajaatoiminnan kirurgista hoitoa ja kompressiohoitoa tässä asetelmassa verranneessa ESCHAR-tutkimuksessa käytettiin samaa määritelmää «Barwell JR, Davies CE, Deacon J ym. Comparison of ...»5.

Tutkimukseen osallistuneiden keskusten välillä oli vaihtelua ennen kaikkea siltä osin, millä menetelmällä laskimovajaatoiminta kussakin keskuksessa valittiin hoidettavaksi «Gohel MS, Heatley F, Liu X ym. Early versus deferr...»2 (tai vastaavasti, millä menetelmällä kompressiohoito toteutettiin). Tämän vaihtelun tasaamiseksi satunnaistaminen oli ositettu keskuksen mukaan. Käytetyimmät laskimonsisäiset menetelmät olivat vaahtoskleroterapia (47 % tutkittavista) ja termoablaatio (28 % tutkittavista). Se, että tutkimuksessa käytettiin useita erilaisia menetelmiä ja niiden yhdistelmiä, aiheutti luonnollisesti heterogeenisyyttä. Vertailu suosi sinänsä toimenpidettä kaikissa kolmessa ennalta määritellyssä alaryhmässä (pelkkä vaahtokleroterapia, pelkkä termoablaatio, mekanokemiallisen ablaatio tai eri menetelmien yhdistelmät vs. kompressiohoito), kun tarkasteltu päätetapahtuma oli haavan paraneminen «Gohel MS, Heatley F, Liu X ym. Early versus deferr...»2, mutta nämä vertailut olivat tietenkin luonteeltaan vain kuvailevia. Lisäksi mekanokemiallisen ablaation osalta on huomattava, että sillä (yksin tai yhdistettynä vaahtoskleroterapiaan) hoidettiin tutkimuksessa vain yksittäisiä tutkittavia. Menetelmien mahdollisiin eroihin hoitotuloksissa tai keskinäiseen paremmuuteen ei tutkimuksen perusteella voi ottaa kantaa.

Yhteensä (nämä tulokset oli raportoitu koko kohortille ryhmiä erottelematta) 215 tutkittavalle tehtiin laskimoiden toiminnallinen DDUÄ-tutkimus 6 viikon kuluttua toimenpiteestä, ja 179:ltä (83,3 %:lta) todettiin hoidettujen laskimosegmenttien hävinneen täysin (julkaisussa «Gohel MS, Heatley F, Liu X ym. A Randomized Trial ...»1 käytetty sanamuoto; completely ablated). 20:lle niistä 36 tutkittavasta, joiden hoitotulos todettiin vajaaksi, tehtiin jokin lisätoimenpide. Periaatteessa, koska toimenpiteen jälkeinen DDUÄ-tutkimus oli protokollassa määritelty tehtäväksi vain käsittelyryhmän tutkittaville, tässä ryhmässä saatettiin tehdä enemmän lisätoimenpiteitä, jolloin myös toimenpiteiden tulos oli mahdollisesti parempi kuin vertailuryhmässä. Tutkimuksen ensisijaisen päätetapahtuman tarkastelun kannalta tällä seikalla ei kuitenkaan ole merkitystä «Gohel MS, Heatley F, Liu X ym. Early versus deferr...»2.

Kuten artikkelin pohdinnoissakin todetaan, laskimovajaatoiminnan kajoavan hoidon hyöty on käytännön kliinisessä asetelmassa todennäköisesti vielä suurempi, koska kompressiohoito ei luultavasti ole tällöin yhtä laadukasta kuin tutkimusasetelmassa. Tutkimusta käsitelleessä kommentaarissa todetaan olevan epätodennäköistä, että kompressiohoidolla esimerkiksi Isossa-Britanniassa päästäisiin käytännössä yhtä hyviin tuloksiin haavan paranemisen osalta kuin EVRA-tutkimuksen vertailuryhmässä «Davies HOB, Bradbury AW. The EVRA Trial: New Hope ...»6. Lisäksi tutkittavien komplianssi kompressiohoidolle «Gohel MS, Heatley F, Liu X ym. A Randomized Trial ...»3 oli EVRA-tutkimuksessa hyvä «Gohel MS, Heatley F, Liu X ym. Early versus deferr...»2. Myös komplianssilla on merkitystä haavan paranemisen kannalta, ja komplianssi on tutkimusasetelmassa usein parempi «Moffatt C, Kommala D, Dourdin N ym. Venous leg ulc...»7.

EVRA-tutkimuksesta tehdyn kustannusanalyysin «Epstein DM, Gohel MS, Heatley F ym. Cost-effective...»8 mukaan laskimovajaatoiminnan aikainen hoito laskimonsisäisillä menetelmillä on erittäin todennäköisesti myös kustannustehokasta, koska haava paranee nopeammin. Jos haavan uusiutumisriski pysyy laskimotoimenpiteen jälkeen pienempänä kuin kompressiolla hoidettaessa myös (tutkimuksessa tähän mennessä seurattua) pitemmällä aikavälillä, hoito voi olla vielä kustannustehokkaampaa «Epstein DM, Gohel MS, Heatley F ym. Cost-effective...»8.

Se, että laskimotoimenpide pyrittiin tutkimuksessa tekemään 2 viikon kuluessa satunnaistamisesta, oli varsin nopea aikataulu, jota voi olla vaikea toteuttaa kliinisessä asetelmassa. Suomessa käynnissä oleva satunnaistettu vertaileva monikeskustutkimus «https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04737941?term=FinnUlcer&draw=2&rank=1»1 selvittää, nopeutuuko laskimohaavan paraneminen, jos laskimovajaatoiminnan kajoava hoito aloitetaan jo diagnostisella käynnillä hoitamalla refluksin alin piste vaahtoskleroterapialla. Vajaatoimintainen pintarunko hoidetaan tämän jälkeen erillisellä käynnillä termoablaatiolla. Vertailuryhmän tutkittavat hoidetaan tavanomaiseen tapaan, ja tässä ryhmässä kaikki tarvittavat laskimotoimenpiteet tehdään diagnostisen käynnin jälkeen kerralla.

Haavan kesto oli tutkimuksessa rajattu 6 kuukauteen kohortin heterogeenisyyden vähentämiseksi, ja koska laskimovajaatoiminnan kajoavan hoidon ei haluttu mahdollisesti viivästyvän niillä tutkittavilla, joita oli jo hoidettu kompressiolla «Gohel MS, Heatley F, Liu X ym. Early versus deferr...»2. Se, että haava oli kestänyt tätä pitempään, oli myös tavallisin ekskluusion syy, minkä lisäksi haavan keston mediaani tutkimukseen satunnaistetuilla tutkittavilla oli vain noin 3 kuukautta. Näiden seikkojen perusteella voidaan argumentoida, että tutkimuksen kohortti ei välttämättä ollut edustava otos tyypillisestä laskimohaavaa sairastavien potilaiden populaatiosta, ja tämä sama huomio voidaan esittää myös haavojen pienestä koosta tutkimuksessa «Weiß KT, Zeman F, Schreml S. A randomized trial of...»9.

Tutkimuksen ennalta määritellyssä alaryhmäanalyysissä todettiin sinänsä selvä trendi, jossa käsittelyryhmän tutkittavat hyötyivät sitä selvemmin laskimovajaatoiminnan kajoavasta hoidosta, mitä kauemmin heidän haavansa oli kestänyt, mutta tätäkin havaintoa on pidettävä kuvailevana ja siihen on suhtauduttava varauksellisesti «Gohel MS, Heatley F, Liu X ym. Early versus deferr...»2. Sitä johtopäätöstä tutkimuksesta ei kuitenkaan voi tehdä, että jos potilas on sairastanut laskimohaavaa kauemmin kuin 6 kuukautta (tai jos kyseessä on isokokoinen haava), hän ei voisi hyötyä laskimovajaatoiminnan kajoavasta hoidosta. Päinvastoin, sekin on mahdollista, että tällaiset potilaat hyötyvät laskimotoimenpiteestä vielä enemmän kuin ne, joiden haava on kestänyt lyhyemmän aikaa «Gohel MS, Heatley F, Liu X ym. Early versus deferr...»2. Tässä yhteydessä on lisäksi huomionarvoista, että tehostamalla diagnostiikkaa ja hoitoketjun toimintaa päädytään vähitellen juuri siihen – tutkimuksen asetelmaa vastaavaan – tilanteeseen, jossa potilaat, joille harkitaan laskimotoimenpidettä, ovat sairastaneet haavaa keskimäärin lyhyemmän aikaa ja heidän sairastamansa haavat ovat tällöin todennäköisesti myös pienempiä.

EVRA-tutkimuksen tulos onkin myös selkeä viesti laskimovajaatoiminnan kajoavan hoidon merkityksestä laajemmassa hoidon kokonaisuudessa «Gohel MS, Heatley F, Liu X ym. Early versus deferr...»2, «Davies HOB, Bradbury AW. The EVRA Trial: New Hope ...»6, «Weiß KT, Zeman F, Schreml S. A randomized trial of...»9, «Tang TY, Walsh SR, Chong TT ym. Results of the EVR...»10: laskimohaavaa sairastava potilas tulee lähettää työdiagnoosin perusteella verisuonikirurgin arvioon mahdollisimman aikaisessa vaiheessa sen sijaan, että haavaa jäätäisiin hoitamaan kompressiolla ja laskimovajaatoiminnan kajoavaa hoitoa harkittaisiin vasta, kun haava on parantunut.

Tavallisimmat toimenpiteisiin liittyneet komplikaatiot tutkimuksessa olivat syvä laskimotukos ja kipu, jotka on käyty tarkemmin lävitse vain tutkimuksen laajemmassa raportissa «Gohel MS, Heatley F, Liu X ym. Early versus deferr...»2. Käsittelyryhmässä todettiin 9 toimenpiteen jälkeistä syvää laskimotukosta, joista 6 oli säären syvissä laskimoissa ja 3 termoablaatioon liittyneitä non-oklusiivisia tukoksia (endothermal heat-induced thrombosis «Korepta LM, Watson JJ, Mansour MA ym. Outcomes of ...»11). Vertailuryhmässä todettiin 3 toimenpiteen jälkeistä säären syvää laskimotukosta. Kummassakin ryhmässä todettiin kipua 6 tutkittavalta, mutta kipua tai sen rekisteröintiä ei ollut tarkemmin määritelty tutkimuksen protokollassa «Gohel MS, Heatley F, Liu X ym. A Randomized Trial ...»3. Syvän laskimotukoksen ilmaantuvuus tutkimuksessa oli korkea verrattuna kirjallisuudessa esitettyihin havaintoihin, mutta tutkimuksen laajemmassa raportissa päädyttiin siihen (perusteltuun) tulkintaan, että todennäköisesti kyse oli suurelta osin tarkan seurannan ansiosta todetuista subkliinisistä tukoksista «Gohel MS, Heatley F, Liu X ym. Early versus deferr...»2.

EVRA-tutkimus on suurin tähän mennessä julkaistu tutkimus, joka on tarkastellut laskimonsisäisten toimenpiteiden vaikutusta laskimohaavan paranemiseen satunnaistetussa vertailevassa asetelmassa. Muiden kirjallisuushaulla löydettyjen tutkimusten tulokset olivat yhdenmukaisia EVRA-tutkimuksen kanssa, mutta näitä tutkimuksia ei hyväksytty tähän näytönastekatsaukseen: 1 tutkimuksista oli puutteellisesti satunnaistettu, haavan paraneminen raportoitiin enemmänkin kuvailevana kuin määriteltynä päätetapahtumana, ja tutkimukselle ei ollut laskettu otoskokoa «Viarengo LM, Potério-Filho J, Potério GM ym. Endov...»12; 1 tutkimuksista ei onnistunut rekrytoimaan riittävää määrää tutkittavia tilastollista vertailua varten «O'Hare JL, Earnshaw JJ. Randomised clinical trial ...»13; 1 tutkimuksista oli julkaistu vain abstraktina «Oliveira AC de, Sobreira ML, Bertanha M ym. Sessio...»14.

VUERT-tutkimuksesta oli tätä näytönastekatsausta kirjoitettaessa käytettävissä vain tutkimuksesta julkaistu abstrakti «Sincos IR, Puggina J, Campos W ym. FT16. Effects o...»15. Tutkimuksen tulokset julkaistiin «Puggina J, Sincos IR, Campos W Jr ym. A randomized...»16 ennen suosituksen lähettämistä tekniseen toimitukseen, mutta tutkimusta ei ole käsitelty tässä näytönastekatsauksessa, koska sen tulokset eivät olisi muuttaneet EVRA-tutkimuksen perusteella arvioitua näytönastetta. VUERT-tutkimuksen tulokset olivat sinänsä yhdenmukaiset EVRA-tutkimuksen tulosten kanssa, mutta kyseessä oli tätä selvästi pienempi tutkimus (n = 56), minkä lisäksi tutkimus ei saavuttanut ennalta laskettua otoskokoaan. Tutkimuksessa tarkasteltuja päätetapahtumia oli muutettu tutkimuksen rekisteröinnin «https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03293836?term=VUERT&draw=2&rank=1»2 jälkeen, ja tästä pyydettiin sähköpostitse lisätietoja tutkimuksen tekijöiltä, mutta pyyntöön ei vastattu.

Kirjallisuutta

  1. Gohel MS, Heatley F, Liu X ym. A Randomized Trial of Early Endovenous Ablation in Venous Ulceration. N Engl J Med 2018;378:2105-2114 «PMID: 29688123»PubMed
  2. Gohel MS, Heatley F, Liu X ym. Early versus deferred endovenous ablation of superficial venous reflux in patients with venous ulceration: the EVRA RCT. Health Technol Assess 2019;23:1-96 «PMID: 31140402»PubMed
  3. Gohel MS, Heatley F, Liu X ym. A Randomized Trial of Early Endovenous Ablation in Venous Ulceration (vain sähköisenä). N Engl J Med 2018;378:2105-2114 «PMID: 29688123»PubMed
  4. Raju S, Ward M Jr, Jones TL. Quantifying saphenous reflux. J Vasc Surg Venous Lymphat Disord 2015;3:8-17 «PMID: 26993675»PubMed
  5. Barwell JR, Davies CE, Deacon J ym. Comparison of surgery and compression with compression alone in chronic venous ulceration (ESCHAR study): randomised controlled trial. Lancet 2004;363:1854-9 «PMID: 15183623»PubMed
  6. Davies HOB, Bradbury AW. The EVRA Trial: New Hope for People with Venous Leg Ulcers? Eur J Vasc Endovasc Surg 2019;57:163-164 «PMID: 30150076»PubMed
  7. Moffatt C, Kommala D, Dourdin N ym. Venous leg ulcers: patient concordance with compression therapy and its impact on healing and prevention of recurrence. Int Wound J 2009;6:386-93 «PMID: 19912396»PubMed
  8. Epstein DM, Gohel MS, Heatley F ym. Cost-effectiveness analysis of a randomized clinical trial of early versus deferred endovenous ablation of superficial venous reflux in patients with venous ulceration. Br J Surg 2019;106:555-562 «PMID: 30741425»PubMed
  9. Weiß KT, Zeman F, Schreml S. A randomized trial of early endovenous ablation in venous ulceration: a critical appraisal: Original Article: Gohel MS, Heatly F, Liu X et al. A randomized trial of early endovenous ablation in venous ulceration. N Engl J Med 2018; 378:2105-114. Br J Dermatol 2019;180:51-55 «PMID: 30238444»PubMed
  10. Tang TY, Walsh SR, Chong TT ym. Results of the EVRA trial will be a game-changer for the management of every venous ulcer. Phlebology 2018;33:660-662 «PMID: 30060723»PubMed
  11. Korepta LM, Watson JJ, Mansour MA ym. Outcomes of a single-center experience with classification and treatment of endothermal heat-induced thrombosis after endovenous ablation. J Vasc Surg Venous Lymphat Disord 2017;5:332-338 «PMID: 28411699»PubMed
  12. Viarengo LM, Potério-Filho J, Potério GM ym. Endovenous laser treatment for varicose veins in patients with active ulcers: measurement of intravenous and perivenous temperatures during the procedure. Dermatol Surg 2007;33:1234-42; discussion 1241-2 «PMID: 17903157»PubMed
  13. O'Hare JL, Earnshaw JJ. Randomised clinical trial of foam sclerotherapy for patients with a venous leg ulcer. Eur J Vasc Endovasc Surg 2010;39:495-9 «PMID: 20006528»PubMed
  14. Oliveira AC de, Sobreira ML, Bertanha M ym. Session 52: 18305. Comparison of the Efficacy and Safety of Endovenous Radiofrequency Ablation, Endovenous Laser Ablation, Foam Sclerotherapy, and Elastic Compression for the Treatment of Severe Chronic Venous Insufficiency (CEAP 6). Vasc Endovasc Surg 2018;52(8S):S44-5
  15. Sincos IR, Puggina J, Campos W ym. FT16. Effects of Saphenous and Perforating Vein Radiofrequency Ablation in Ulcer Healing: Midterm Results of a Randomized Controlled Trial (VUERT). J Vasc Surg 2018;67:e81
  16. Puggina J, Sincos IR, Campos W Jr ym. A randomized clinical trial of the effects of saphenous and perforating veins radiofrequency ablation on venous ulcer healing (VUERT trial). Phlebology 2021;36:194-202 «PMID: 32928070»PubMed