A to Z -tutkimuksen Z-osassa (Z = Zocor, simvastatiini) «de Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD ym. Early inte...»1 verrattiin kahta simvastatiiniannosta juuri sepelvaltimotautikohtauksen vasta sairastaneilla potilailla. Perinteisen hoidon ryhmässä annettiin lumelääkettä 4 kuukauden ajan ja sen jälkeen simvastatiinia 20 mg/vrk. Tehokkaamman hoidon ryhmässä annettiin ensin kuukauden ajan simvastatiinia 40 mg/vrk ja sen jälkeen 80 mg/vrk. Ensisijainen päätepiste oli yhdistelmä seuraavista: sydän- tai verisuonitaudista johtuva kuolema, sydäninfarkti, uusi sairaalahoitoa vaatinut dokumentoitu sepelvaltimotautikohtaus ja aivohalvaus. Tutkimukseen osallistui 4 497 potilasta. Seuranta-aika oli 6–24 kuukautta, mediaani lähes 2 vuotta (721 päivää).
Päätetapahtuman sai 16,7 % perinteisen hoidon ryhmässä ja 14,4 % tehokkaamman hoidon ryhmässä. Tapahtumia oli vähemmän kuin tutkimusta suunniteltaessa oletettiin, ja tutkimuksen tilastollinen voima jäi siten laskettua heikommaksi. Ryhmien välinen ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä (vaarasuhde 0,89, 95 % luottamusväli 0,76–1,04, P = 0,14). Kokonaiskuolleisuus oli 6,7 ja 5,5 % (P = 0,08) ja kuolleisuus sydän- tai verisuonitautiin 5,4 ja 4,1 % (P = 0,05). Sydämen vajaatoimintaa oli tehokkaamman hoidon ryhmässä vähemmän, mutta muiden yksittäisten tapahtumien suhteen merkittävää eroa ei ollut. Diabeetikoita oli 24 % tutkittavista, ja heillä tehokkaammasta statiinihoidosta saatu hyöty (12 % riskin vähenemä) oli samanlainen kuin muilla (11 %).
Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 (PROVE IT-TIMI 22) oli ensimmäinen laaja kliinisiä päätepisteitä selvittänyt tutkimus «Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH ym. Intensive ve...»2, jossa statiinia ei verrattu lumeeseen vaan toiseen statiiniin. Verrokkihoitona oli pravastatiini 40 mg:n vuorokausiannos. Sitä verrattiin LDL-kolesteroliarvoa tehokkaammin pienentävään 80 mg:n vuorokausiannokseen atorvastatiinia. Tutkimukseen osallistui 4 162 potilasta. Seurannan kesto oli 18–36 kuukautta, keskimäärin 24 kuukautta. 17,6 % tutkittavista oli diabeetikkoja. Tutkimuksen ensisijainen päätepiste oli yhdistelmä seuraavista: kuolema syystä riippumatta, sydäninfarkti, sairaalahoitoon johtanut epästabiili angina pectoris ja aivohalvaus.
Päätepistetapahtuman sai 26,3 % pravastatiini- ja 22,4 % atorvastatiiniryhmän potilaista. Riskin vähenemä oli 16 %, 95 % luottamusväli 5–26 %, P = 0,005. Diabeetikoista päätepistetapahtuman sai 34,6 % pravastatiini- ja 28,8 % atorvastatiiniryhmän potilaista; ei-diabeetikoista vastaavasti 24,6 % ja 21,0 %.
Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering (IDEAL) -tutkimus «Pedersen TR, Faergeman O, Kastelein JJ ym. High-do...»3 vertasi simvastatiiniannosta 20 mg/vrk atorvastatiiniannokseen 80 mg/vrk 8 888 enintään 80-vuotiaalla sydäninfarktin sairastaneella potilaalla. Tutkimus oli satunnaistettu ja sokkoutettu. Seuranta-ajan mediaani oli 4,8 vuotta.
Ensisijainen päätepiste koostui sepelvaltimotautikuolemasta, sairaalahoitoon johtaneesta sydäninfarktista ja elvytetystä sydämenpysähdyksestä. Tällainen tapahtuma tuli 10,4 prosentille simvastatiini- ja 9,3 prosentille atorvastatiiniryhmän potilaista. Ero ei ollut aivan tilastollisesti merkitsevä (vaarasuhde 0,89, 95 % luottamusväli 0,78–1,01, P = 0,07). Tilastollinen merkitsevyys saavutettiin, kun päätepisteeseen sisällytettiin myös joko aivohalvaus (P = 0,02) tai lievemmät sepelvaltimotautitapahtumat (epästabiili angina pectoris ja sepelvaltimoiden revaskularisaatiotoimenpiteet, P < 0,001). Keskimääräinen LDL-kolesterolipitoisuus oli simvastatiiniryhmässä 2,7 ja atorvastatiiniryhmässä 2,1 mmol/l. Tutkimuksen osanottajista 12 % oli diabeetikoita; heidän tulostaan ei raportoitu erikseen.
Treating to New Targets (TNT) -tutkimuksessa «LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD ym. Intensive lipi...»4 verrattiin kahta eri atorvastatiiniannosta (10 ja 80 mg/vrk) satunnaistetussa ja sokkoutetussa asetelmassa 10 001 potilaalla. Tutkittavilla oli sepelvaltimotauti ja LDL-kolesterolin lähtöarvo alle 3,4 mmol/l. Seuranta-ajan mediaani oli 4,9 vuotta.
Ensisijainen päätepiste oli ensimmäinen tärkeä sydän- tai verisuonitautitapahtuma (sepelvaltimotautikuolema, sydäninfarkti, elvytys sydämenpysähdyksestä tai aivohalvaus). Koko tutkimuksessa päätepistetapahtuman sai 10,9 % 10 mg:n ryhmässä ja 8,7 % 80 mg:n ryhmässä. Vaarasuhde oli 0,78, 95 % luottamusväli 0,69–0,89, P < 0,001. TNT-tutkimukseen osallistui 1 501 sepelvaltimotautia sairastavaa diabeetikkoa «Shepherd J, Barter P, Carmena R ym. Effect of lowe...»9. Päätepistetapahtuman sai 17,9 % 10 mg:n ryhmässä ja 13,8 % 80 mg:n ryhmässä, vaarasuhde 0,75, 95 % luottamusväli 0,58–0,97, P=0,026. Myös aivoverenkierron häiriöt ja kaikki kardiovaskulaaritapahtumat vähenivät merkitsevästi.
Edellä kuvatun neljän tutkimuksen meta-analyysi «Cannon CP, Steinberg BA, Murphy SA ym. Meta-analys...»5 (N = 27 548, > 100 000 potilasvuotta) vahvisti yksittäisten tutkimusten tuloksen. Kun verrattiin tavanomaisessa ja tehokkaammassa statiinihoidossa kaikkien sepelvaltimotautikuolemien ja sydän- tai verisuonitautitapahtumien ilmaantuvuutta, vähenemä oli 16 % (32,3 vs 28,8 %, vaarasuhde 0,84, 95 % luottamusväli 0,80–0,89, P < 0,0000001). Sydän- ja verisuonitautikuolleisuus väheni 12 % (P = 0,054), ja kuolleisuus muista syistä oli sama (2,4 vs 2,5 %). Kokonaiskuolleisuus oli tehokkaammassa hoidossa 6 % pienempi (P = 0,20). Aivohalvaukset vähenivät 12 % (P = 0,012).
Hoitamalla 29 potilasta (NNT-luku) tehokkaalla statiinihoidolla akuutin tapahtuman jälkeen kaksi vuotta ja stabiileilla potilailla viisi vuotta vältetään yksi sydän- tai verisuonitautitapahtuma. Tämä hyöty tulee verrattuna perinteiseen statiinihoitoon, joka sellaisenaan vähentää tapahtumia merkittävästi lumelääkkeeseen nähden. Meta-analyysissä ei esitetä alaryhmäanalyysia diabeetikoiden suhteen, mutta julkaistujen analyysien perusteella voidaan olettaa, että diabeetikot saavat saman suhteellisen hyödyn kuin muut, mutta suuremman tapahtumariskin vuoksi absoluuttinen hyöty on heillä vielä suurempi.
Eurooppalainen valtimosairauksien ehkäisysuositus «Perk J, De Backer G, Gohlke H ym. European Guideli...»10 suosittaa LDL-kolesterolin tavoitteeksi < 1,8 mmol/l sepelvaltimotautia sairastaville diabeetikoille ja diabeetikoille, joilla on useita riskitekijöitä (tai jos tämä ei suuren lähtöarvon vuoksi ole mahdollista, LDL-kolesterolipitoisuuden pienentämiseen alle puoleen lähtöarvosta). Yhdysvaltalainen suositus «American Diabetes Association. Standards of medica...»11 antaa mahdollisuuden (option) samaan tavoitteeseen suuriannoksisella statiinihoidolla diabeetikoilla, joilla on todettu verisuonisairaus. Nykyään käytettävissä olevilla menetelmillä saavutettu maksimaalinen LDL-kolesterolin alentaminen vaikuttaa turvalliselta. PROVE IT -tutkimuksen «Wiviott SD, Cannon CP, Morrow DA ym. Can low-densi...»6 jälkianalyysissa haittavaikutukset olivat yhtä pienet ryhmissä, joiden hoidon aikainen LDL-kolesteroliarvo oli 2,1–2,6, 1,6–2,1, 1,0–1,6 ja < 1,0 mmol/l «Wiviott SD, Cannon CP, Morrow DA ym. Can low-densi...»6. Pienet LDL-kolesterolipitoisuudet ovat fysiologisia ja normaaleja muilla nisäkäslajeilla, luonnonkansoilla ja vastasyntyneillä ihmisillä «O'Keefe JH Jr, Cordain L, Harris WH ym. Optimal lo...»7, «Palomäki A, Kovanen P. LDL-kolesterolin luonnonmuk...»8.