Takaisin

Tulehduskipulääkkeet ja GI-haitat

Näytönastekatsaukset
Katriina Vuolteenaho ja Eeva Moilanen
5.10.2012

Näytön aste: A

Tulehduskipulääkkeiden käyttöön liittyy lisääntynyt ruoansulatuskanavan haittojen riski.

Julkaisuvuodet 1985–2002 kattavaan meta-analyysiin «Richy F, Bruyere O, Ethgen O ym. Time dependent ri...»1 otettiin mukaan 13 laajaa kohorttitutkimusta ja 32 satunnaistettua kontrolloitua tutkimusta. Lähteinä olivat Medline, Premedline, Biosis Preview, Healthstar, Embase, Cochrane Library of Randomised Controlled Trials, Current Contents, EBM-reviews ja Internet. Satunnaistetuissa tutkimuksissa oli mukana 5 325 potilasta, jotka saivat tulehduskipulääkettä. Lumelääkeryhmissä oli 3 453 potilasta. Satunnaistetuista tutkimuksista 15:ssä tutkittiin tulehduskipulääkkeiden vaikutuksia nivelrikkoa tai muita nivelsairauksia sairastavilla potilailla, 10:ssä tutkittiin tulehduskipulääkkeiden heterotooppista luutumista estävää vaikutusta ortopedisten leikkausten jälkeen ja viidessä tutkimuksessa selvitettiin GI-siedettävyyttä.

Satunnaistetuissa tutkimuksissa vakavien GI-komplikaatioiden (ulkus, verenvuoto, perforaatio tai GI-haitan aiheuttama sairaalahoito tai kuolema) riski (RR) tulehduskipulääkkeiden käyttäjillä oli 1.54-kertainen (95 % luottamusväli 1.4–1.7) lumelääkeryhmään verrattuna. Tutkimusten keston mediaani oli 28 päivää, ja tutkimuksissa käytettiin seitsemää eri tulehduskipulääkettä (suluissa päiväannoksen mediaani): indometasiini (75 mg), naprokseeni (875 mg), diklofenaakki (150 mg), piroksikaami (20 mg), tenoksikaami (20 mg), meloksikaami (15 mg) ja ibuprofeeni (1 200 mg).

Kohorttitutkimuksissa GI-komplikaatioiden suhteellinen riski tulehduskipulääkkeiden käyttäjillä oli 2.2 (95 % luottamusväli 1.7–2.9) ja seuranta-ajan mediaani oli 365 päivää.

Tutkimuksessa tehtiin myös alaryhmittäisiä meta-analyysejä, ja tulehduskipulääkekohtaiset riskisuhteet vaihtelivat satunnaistetuissa tutkimuksissa välillä 2.25–1.19. Satunnaistettujen tutkimusten meta-analyysissä GI-komplikaatioiden riski nivelrikkoa tai nivelreumaa sairastavilla potilailla oli korkeampi (RR = 1.7) kuin muilla (RR = 1.3). Yksittäisissä tutkimuksissa GI-komplikaatioiden riski (RR) tulehduskipulääkkeiden käyttäjillä vaihteli välillä 1.2–5.6 muun muassa tutkimusasetelman, hoitoajan, käytetyn tulehduskipulääkkeen ja perussairauden mukaan.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Ofmanin ja työtovereiden meta-analyysi «Ofman JJ, MacLean CH, Straus WL ym. A metaanalysis...»2 perustui vuosina 1966–98 julkaistuihin tulehduskipulääketutkimuksiin. Lähteinä olivat Medline, Embase, Healthstar, Biosis ja FDA:n ”new drug application reviews”. Analyysiin valittiin 13 julkaistua tulehduskipulääke- vs lumelääkeasetelmassa tehtyä satunnaistettua kliinistä tutkimusta, 3 aikaisemmin julkaisematonta FDA:lle raportoitua lumekontrolloitua satunnaistettua tutkimusta, 9 kohorttitutkimusta ja 23 tapaus-verrokkitutkimusta.

Vakavien GI-haittojen (perforaatio, ulkus, verenvuoto) riski (OR) tulehduskipulääkkeiden käyttäjillä oli 5.36 (95 % luottamusväli 1.79–16.1), kun yhdistettiin 16 satunnaistetun kliinisen tutkimuksen (yhteensä 4 431 potilasta) tiedot. 9 kohorttitutkimuksen (yhteensä yli 750 000 potilasvuotta) perusteella laskettu vakavien GI-haittojen riski (RR) tulehduskipulääkkeiden käyttäjillä oli 2.7 (95 % luottamusväli 2.1–3.5). Vastaavasti riski (OR) laskettuna 23:n tapaus-verrokkitutkimuksen (yhteensä 25 732 potilasta) perusteella oli 3.0 (95 % luottamusväli 2.5–3.7).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Perustuen amerikkalaiseen NIH:n rahoittamaan ARAMIS-tietokantaan Singh «Singh G. Recent considerations in nonsteroidal ant...»3, «Singh G, Triadafilopoulos G. Epidemiology of NSAID...»4 esitti laskelman, että 1990-luvun lopulla tulehduskipulääkkeiden aiheuttaman GI-haitan vuoksi pelkästään Yhdysvalloissa 56 000 nivelrikkopotilasta joutui sairaalahoitoon (insidenssi 0.7) ja 8 800 nivelrikkopotilasta kuoli (insidenssi 0.11). Nivelreumapotilaiden vastaavat laskennalliset insidenssiluvut olivat 1.5 ja 0.22. Nivelrikkopotilaiden osalta laskelma voidaan esittää myös siten, että 73 nivelrikkopotilasta 10 000:sta saa vuosittain vakavan tulehduskipulääkkeiden aiheuttaman GI-komplikaation.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Systemaattiseen katsaukseen «Massó González EL, Patrignani P, Tacconelli S ym. ...»5 kerättiin tiedot vuosina 2000–2008 julkaistuista tutkimuksista, joissa arvioitiin NSAID:ien käyttöön liittyvää vakavien ylemmän ruuansulatuskanavan haittojen (verenvuoto ja perforaatio) riskiä. Analyysiin saatiin yhdeksän tapaus-verrokki- tai kohorttitutkimusta, joissa evaluoitiin epäselektiivisten tai COX-2-selektiivisten tulehduskipulääkkeiden käyttäjien riskiä saada ylemmän ruuansulatuskanavan perforaatio tai verenvuoto verrattuna potilaisiin, jotka eivät käyttäneet tulehduskipulääkkeitä

Tämän aineiston perusteella laskettu epäselektiivisten tulehduskipulääkkeiden käyttöön liittyvä vakavien GI-haittojen RR oli 4.5 (95 % luottamusväli 3.82–5.31) verrattuna potilaisiin, jotka eivät käyttäneet tulehduskipulääkettä; ja myös COX-2-selektiivisten tulehduskipulääkkeiden käyttöön liittyi lievästi kohonnut riski, RR 1.88; 95 % luottamusväli 0.96–3.71. Riski näytti olevan annoksesta riippuvainen ja liittyvän erityisesti viimeaikaiseen tulehduskipulääkkeiden käyttöön. Analyysissä oli myös eroja eri yhdisteiden välillä. Epäselektiivisiin tulehduskipulääkkeisiin, joilla on pitkä puoliintumisaika tai joista oli käytössä hitaasti imeytyvä lääkemuoto, näytti liittyvän suurempi riski kuin lyhyen puoliintumisajan omaaviin tulehduskipulääkkeisiin. Tutkimuksessa mitattiin myös tulehduskipulääkkeiden COX-1- ja COX-2-entsyymejä estävää vaikutusta ex vivo asetelmassa. Korkea GI-haittariski näytti liittyvän voimakkaaseen COX-1:n ja COX-2:n samanaikaiseen estoon, ei COX-1:n eston voimakkuuteen.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentit:

«Richy F, Bruyere O, Ethgen O ym. Time dependent ri...»1: Analyysissä oli mukana COX-2-painotteinen tulehduskipulääke meloksikaami. Tutkimuksissa käytetty keskimääräinen ibuprofeenin vuorokausiannos oli melko pieni, 1 200 mg.

«Ofman JJ, MacLean CH, Straus WL ym. A metaanalysis...»2: Meta-analyysi perustuu pääosin epäselektiivisillä tulehduskipulääkkeillä tehtyihin tutkimuksiin, mutta mukana oli myös COX-2-painotteisia tulehduskipulääkkeitä (etodolaakki, nabumetoni, meloksikaami)

«Singh G. Recent considerations in nonsteroidal ant...»3, «Singh G, Triadafilopoulos G. Epidemiology of NSAID...»4: Singhin laskelma perustuu 36 000:n nivelrikkoa tai nivelreumaa sairastavan potilaan tietoihin ja aikaan ennen COX-2-selektiivisiä tulehduskipulääkkeitä.

Kirjallisuutta

  1. Richy F, Bruyere O, Ethgen O ym. Time dependent risk of gastrointestinal complications induced by non-steroidal anti-inflammatory drug use: a consensus statement using a meta-analytic approach. Ann Rheum Dis 2004;63(7):759-66 «PMID: 15194568»PubMed
  2. Ofman JJ, MacLean CH, Straus WL ym. A metaanalysis of severe upper gastrointestinal complications of nonsteroidal antiinflammatory drugs. J Rheumatol 2002;29(4):804-12 «PMID: 11950025»PubMed
  3. Singh G. Recent considerations in nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy. Am J Med 1998;105(1B):31S-38S «PMID: 9715832»PubMed
  4. Singh G, Triadafilopoulos G. Epidemiology of NSAID induced gastrointestinal complications. J Rheumatol Suppl 1999;56:18-24 «PMID: 10225536»PubMed
  5. Massó González EL, Patrignani P, Tacconelli S ym. Variability among nonsteroidal antiinflammatory drugs in risk of upper gastrointestinal bleeding. Arthritis Rheum 2010;62:1592-601 «PMID: 20178131»PubMed