Takaisin

ASAn ja klopidogreelin yhteiskäyttö aivoverenkiertohäiriöiden pitkäaikaispreventiossa

Näytönastekatsaukset
Tiina Sairanen
2.6.2016

Näytön aste: A

ASAn ja klopidogreelin yhteiskäyttö ei ole suositeltavaa aivoverenkiertohäiriöiden pitkäaikaispreventiossa.

Äskettäiseen meta-analyysiin «Chen S, Shen Q, Tang Y ym. Efficacy and safety of ...»1(Chen ja kumppanit) hyväksyttiin 15 korkean riskin potilaiden klopidogreeli + ASA ja ASA-monoterapiahoitoa vertailevaa satunnaistettua tutkimusta. Näiden tutkimusten 97 692 potilaan seuranta-ajat vaihtelivat 7 päivästä 3,6 vuoteen.

Yhdistelmähoito ei lisännyt vakavien verenvuotojen riskiä lyhytkestoisessa seurannassa (1,11; 0,91–1,36), sen sijaan pitkäkestoisessa seurannassa suhteellinen riski oli korkeampi kuin ASA-monoterapialla (1,52; 1,36–1,69). ASA + klopidogreeliyhdistelmähoito vähensi aivoinfarktin (mukaan lukien tyypiltään epäselvät aivohalvaukset) suhteellista riskiä 24 % (0,76; 95 % luottamusväli 0,70–0,82) 14 tutkimuksen osa-analyysissä. Tehoero koski sekä lyhytkestoista (alle 1 kuukauden) että pitkäkestoista (yli 3 kuukauden) hoitoa. Pitkäaikainen yhdistelmähoito kuitenkin lisäsi kallonsisäisen vuodon riskiä merkittävästi (1,76; 1,22–2,54) 7 tutkimuksen analyysissä, joissa tieto oli saatavissa.

Tutkijat päättelivät, että alle 1 kuukauden kestoinen ASA + klopidogreeliyhdistelmähoito on tehokasta ja turvallista, mutta yli 3 kuukauden yhdistelmähoitoon liittyy merkittävä vakavien vuotojen ja kallonsisäisen verenvuodon riski.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Toisessa äskettäisessä meta-analyysissä «Lee M, Saver JL, Hong KS ym. Risk-benefit profile ...»2(Lee ja kumppanit, «Gouya G, Arrich J, Wolzt M ym. Antiplatelet treatm...»3) johon sisältyi 7 satunnaistettua ja kontrolloitua tutkimusta, joissa oli yhteensä 39 574 potilasta, analysoitiin aivoinfarktin tai TIA:n sairastaneiden potilaiden uusintainfarkteja ja kallonsisäisiä vuotoja (ICH) pitkäaikaisen yhdistelmäantitromboottisen lääkityksen aikana. Hoitona oli joko ASA, klopidogreeli, dipyridamoli tai tiklopidiini. Hoidon kesto oli vähintään 1 vuosi ja seuranta-aika 1,3–3,5 vuotta.

Päätetapahtuman eli uusintainfarktien ja kallonsisäisten vuotojen määrä ei eronnut yhdistelmähoito- ja ASA-monoterapiaryhmien välillä (suhteellinen riski 0,89; 95 % luottamusväli, 0,78–1,01) tai yhdistelmähoito- ja klopidogreelimonoterapiaryhmän välillä (1,01; 0,93–1,08). Kallonsisäisen vuodon riski ei eronnut yhdistelmähoito- ja ASA-monoterapiaryhmien välillä (0,99; 0,70–1,42), mutta oli suurempi yhdistelmä- kuin klopidogreeli-monoterapiaryhmässä (1,46; 1,17–1,82).

Yhteenvetona todettiin, että yli vuoden kestoinen yhdistelmähoito ei suojaa monoterapiaa paremmin uudelta aivotapahtumalta (uusintainfarktilta tai kallonsisäiseltä vuodolta), mutta se lisää kallonsisäisiä verenvuotoja klopidogreeli-monoterapiaa enemmän. Tutkimuksen heikkoudeksi tunnistettiin antitromboottisten yhdistelmähoitojen kirjavuus eri tutkimuksissa.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kolmas äskettäinen meta-analyysi «Gouya G, Arrich J, Wolzt M ym. Antiplatelet treatm...»3 (Gouva ja kumppanit) keskittyy korkean riskin potilaisiin (n = 173 371 potilasta 22 tutkimuksessa), ja tulokset osoittavat yhtenevästi Chen ja kumppaneiden meta-analyysin kanssa «Chen S, Shen Q, Tang Y ym. Efficacy and safety of ...»1, että yhdistelmähoito estää kaikkia aivohalvauksia eli aivoinfarkteja tai TIA:a sekä kallonsisäisiä vuotoja (0,80, 0,73–0,88; p > 0,0001) sekä aivoinfarkteja ja TIA-oireita (0,77, 0,69–0,85; p > 0,0001) ASA-monoterapiaa tehokkaammin. Myös sekundaarieston ryhmässä (7 tutkimusta, joissa 13 237 potilasta) 1 vuoden seuranta-aikana yhdistelmäpäätetapahtuman eli aivoinfarktin tai TIA:n sekä kallonsisäisen vuodon riski oli pienempi ASA + klopidogreeliyhdistelmähoidossa ASA-monoterapiaan verrattuna (0,76, 0,68–0,86; p > 0,0001). Kallonsisäisen vuodon riskiä ei analysoitu aivoinfarktin tai TIA:n sekundaariehkäisyn potilasjoukossa. Näin ollen tulosten sovellettavuus turvallisuuden kannalta on vain kohtalainen.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

MATCH-tutkimuksen «Diener HC, Bogousslavsky J, Brass LM ym. Aspirin a...»4(Management of A Therothrombosis with Clopidogrel in High-risk Patients with recent transient ischemic attack or ischemic stroke) tulokset julkaistiin keväällä 2004. Tutkimus oli lumekontrolloitu kaksoissokkotutkimus, jossa 7 599 aivoinfarktin tai TIA:n saanutta suuren riskin potilasta satunnaistettiin 3 kuukauden kuluessa tapahtumasta klopidogreeliryhmään (75 mg/vrk) tai ASA + klopidogreeliryhmään (75 mg/vrk). Mediaani viive oli 25 vuorokautta. Potilaita seurattiin 18 kuukautta, ja tutkimuksen ensisijainen päätepiste oli mikä tahansa seuraavista: aivo- tai sydäninfarkti, verisuoniperäinen kuolema tai sairaalahoito verisuoniperäisestä syystä. Ensisijaisen päätepisteen saavutti 596 (15,7 %) ASA + klopidogreeliryhmän potilaista ja 636 (16,7 %) klopidogreeliryhmän potilaista. Suhteellinen riskin vähenemä oli yhdistelmähoidon hyväksi 6,4 %, p = 0,24), absoluuttinen riskin alenema 1 %. Hengenvaarallisia vuotoja oli kuitenkin yhdistelmähoidon ryhmässä enemmän, 96 (2,6 %) vs 49 (1,3 %).

Tutkimus osoitti, että maksimaalinen verihiutaleisiin kohdistunut antitromboottinen hyöty saavutettiin klopidogreelilla eikä ASA enää lisännyt hoidon tehoa.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management and Avoidance (CHARISMA) -tutkimuksessa «Bhatt DL, Fox KA, Hacke W ym. Clopidogrel and aspi...»5verrattiin ASAn (annos 75–162 mg/vrk) ja klopidogreelin (annos 75 mg/vrk) yhdistelmää (n = 7 802) ASAn ja lumelääkkeen yhdistelmään (n = 7 801) verisuonitautitapahtumien ehkäisyssä. Tutkimukseen otettiin 45 vuotta täyttäneitä potilaita, joilla oli joko dokumentoitu verisuonisairaus (sepelvaltimo-, aivoverisuoni- tai perifeerinen valtimotauti taikka niiden yhdistelmä) tai useita valtimotautien riskitekijöitä.

Ensisijaisessa päätetapahtumassa (sydäninfarkti, aivohalvaus tai kardiovaskulaarinen kuolema) ryhmien välillä ei ollut merkitsevää eroa (ASA + klopidogreeli 6,8 %, ASA + lume 7,3 %, vaaran vähenemä 7,1 %; 95 % luottamusväli -4,5–17,5 %, P = 0,22) 28 kuukauden mediaani seuranta-ajalla. Toissijaisessa päätepistetapahtumassa (mukaan laskettu myös sairaalahoidot) ASA + klopidogreeli oli rajapintaisesti parempi kuin pelkkä ASA (16,7 vs 17,9 %, vaaran vähenemä 7,7 %; 95 % luottamusväli 0,5–14,4 %, p = 0,04). Yksittäisistä päätepistetapahtumista eroa ei ollut kokonais- eikä kardiovaskulaarikuolleisuudessa eikä sydäninfarkteissa. Kuolemaan johtamattomissa iskeemisissä aivohalvauksissa oli pieni ero ASA + klopidogreeliryhmän hyväksi (1,7 vs 2,1 %, vaarasuhde 0,82; 95 % luottamusväli 0,66–1,04, p = 0,10). Kaikkien ei-fataalien aivohalvausten suhteen päästiin tilastollisen merkitsevyyden rajoille (p = 0,05). Vakavia vuototapahtumia oli klopidogreeliryhmässä rajapintaisesti enemmän (1,7 vs 1,3 %, P = 0,09) ja kohtalaisia vuototapahtumia merkitsevästi enemmän (2,1 vs 1,3 %, P < 0,001), mutta primaarien aivoverenvuotojen suhteen ei eroa ollut.

Alaryhmäanalyysissa ne, joilla oli tutkimuksen alkaessa dokumentoitu valtimotauti, näyttivät iskeemisten tapahtumien suhteen hyötyvän hieman klopidogreelista (riskisuhde 0,88; 95 % luottamusväli 0,77–0,998, P = 0,046), kun taas riskitekijöiden vuoksi mukaan tulleilla tapahtumia oli klopidogreeliryhmässä enemmän (riskisuhde 1,20; 95 % luottamusväli 0,91–1,59, P = 0,20).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

SPS3-tutkimuksessa (Secondary prevention of small subcortical strokes) «SPS3 Investigators, Benavente OR, Hart RG ym. Effe...»6 satunnaistettiin kaksoissokkoasetelmassa oireisen, magneettitutkimuksella varmennetun lakunaari-infarktin saaneet potilaat 180 vuorokauden kuluessa tapahtumasta 2 x 2 asetelman mukaisesti joko hoitoryhmään klopidogreeli 75 mg/vrk + ASA 325 mg/vrk (n = 1 517) tai ASA + lume (n = 1 503) sekä 2 systolisen verenpainetavoitteen ryhmään (130 vs 130–149 mmHg). Mediaaniaika oireesta satunnaistamiseen oli 62 vuorokautta ja seuranta-ajan mediaani 3,4 vuotta.

ASA-hoitoryhmän vuotuinen aivoinfarktiriski oli 2,4 % ja ASA + klopidogreeliryhmän 2,0 %; riskisuhde 0,82; 95 % luottamusväli 0,63–1,09, p = 0,13. Kallonsisäisissä vuodoissa ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa: 0,25 vs 0,42 %; riskisuhde 1,65; 95 % luottamusväli 0,83–3,31, p = 0,15, mutta kokonaiskuolleisuus oli suurempi ASA + klopidogreeliryhmässä kuin ASA-ryhmässä (1,4 vs 2,1 %; riskisuhde 1,52; 95 % luottamusväli 1,14–2,04, p = 0,004).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti

Antitromboottisen hoidon teho ASA + klopidogreeliyhdistelmähoidolla on parempi kuin ASA-monoterapia korkean riskin potilaiden aivoinfarktin ja TIA:n estohoitona. Sekundaariestossa yhdistelmähoito myös suojaa monoterapiaa paremmin uudelta aivotapahtumalta (uusintainfarktilta tai kallonsisäiseltä vuodolta), mutta pitkäaikaiseen yhdistelmähoitoon liittyy kohonnut vakavien vuotojen ja aivoverenvuodon riski. Pitkäaikainen hoito lakunaari-infarktin sairastaneilla potilailla lisäsi myös kuolleisuutta, vaikkakin ilman lisääntyneitä kallosisäisiä vuotoja.

MATCH-tutkimuksen «Diener HC, Bogousslavsky J, Brass LM ym. Aspirin a...»4 asetelmaa voidaan pitää keinotekoisena, koska harvoin klopidogreeli on ensisijainen lääke, jonka rinnalle harkittaisiin ASAn lisäämistä. Tässä suhteessa CHARISMA-tutkimus «Bhatt DL, Fox KA, Hacke W ym. Clopidogrel and aspi...»5, jossa verrattiin pelkkää ASAa ja ASAn ja klopidogreelin yhdistelmään, on luontevampi. CHARISMAn «Bhatt DL, Fox KA, Hacke W ym. Clopidogrel and aspi...»5 primaaritulos oli negatiivinen, jolloin alaryhmäanalyyseissa löytyviin pieniin, vaikkakin muodollisen tilastollisen merkitsevyyden saavuttaviin eroihin on suhtauduttava epäillen; periaatteessa tällaiset analyysit kelpaavat vain uusien tutkimushypoteesien lähtökohdiksi. Vaikka hyväksyttäisiinkin se, että klopidogreeli vähentää tapahtumien kokonaismäärää ainakin suurimman riskin potilailla (jo valtimotautia sairastavilla), kun sairaalahoidot lasketaan mukaan, vuotokomplikaatioiden lisääntyminen kumoaa tämän pienen eron. Kohtalaiset ("moderate") vuodot, joissa selvin ero todettiin, määriteltiin näet verensiirtoa vaativiksi, joskaan ei hemodynaamista haittaa aiheuttaviksi, joten nämä tapahtumat lisäsivät sairaalahoidon tarvetta jokseenkin yhtä paljon kuin iskeemisten tapahtumien estyminen niitä vähensi.

Kirjallisuutta

  1. Chen S, Shen Q, Tang Y ym. Efficacy and safety of adding clopidogrel to aspirin on stroke prevention among high vascular risk patients: a meta-analysis of randomized controlled trials. PLoS One 2014;9:e104402 «PMID: 25110930»PubMed
  2. Lee M, Saver JL, Hong KS ym. Risk-benefit profile of long-term dual- versus single-antiplatelet therapy among patients with ischemic stroke: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med 2013;159:463-70 «PMID: 24081287»PubMed
  3. Gouya G, Arrich J, Wolzt M ym. Antiplatelet treatment for prevention of cerebrovascular events in patients with vascular diseases: a systematic review and meta-analysis. Stroke 2014;45:492-503 «PMID: 24368560»PubMed
  4. Diener HC, Bogousslavsky J, Brass LM ym. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2004;364:331-7 «PMID: 15276392»PubMed
  5. Bhatt DL, Fox KA, Hacke W ym. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med 2006;354:1706-17 «PMID: 16531616»PubMed
  6. SPS3 Investigators, Benavente OR, Hart RG ym. Effects of clopidogrel added to aspirin in patients with recent lacunar stroke. N Engl J Med 2012;367:817-25 «PMID: 22931315»PubMed